電針夾脊穴療法與單純西藥治療帶狀皰疹療效及安全性比較的系統(tǒng)評價

銀子涵，張瓊月，徐桂興，付亞男，陳 姣，趙 凌，梁繁榮*

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，四川610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院）

帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)是由水痘-帶狀皰疹病毒侵犯感覺神經(jīng)元而引起相應(yīng)部位出現(xiàn)紅色簇集水皰和劇烈疼痛為特征的一種常見病[1]。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(post herpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹皮膚損傷完全消退后，皮膚損傷部位疼痛超過1 個月的一種神經(jīng)病理性疼痛綜合征[2]。帶狀皰疹及其并發(fā)的神經(jīng)痛是疼痛門診的常見病，發(fā)病率為0.14%～0.48%[3]。50 歲以上病人中PHN 發(fā)生率為83%[4]，且PHN 常難以治療。目前，帶狀皰疹主要采用西藥治療和中醫(yī)傳統(tǒng)治療兩種方式，PHN 的一線治療西藥包括三環(huán)抗抑郁藥、加巴噴丁和普瑞巴林；阿片類藥物、曲馬多、辣椒素為二線或三線治療推薦[5]。長期服用藥物可能產(chǎn)生藥物依賴，高昂的藥費及病人的心理壓力也會影響療效[6]，加之帶狀皰疹伴隨的神經(jīng)痛嚴(yán)重影響病人的健康狀況[7]。長期臨床實踐證明，針灸治療具有簡、便、廉、驗、安全等特點，越來越多的醫(yī)務(wù)工作者采用針灸綜合療法治療PHN[8]，針灸治療帶狀皰疹的系統(tǒng)評價也逐漸增多，證明其有效性和安全性[9]。華佗夾脊穴位于T1～L5各椎體棘突旁開0.5 寸，左右對稱。夾脊穴附近有脊神經(jīng)后支分布，深層有交感神經(jīng)干、交感神經(jīng)椎旁節(jié)及其與脊神經(jīng)相聯(lián)系的灰、白交通支分布，電針夾脊穴可治療相應(yīng)神經(jīng)節(jié)段分布區(qū)域的疾病，故電針夾脊穴相關(guān)的隨機對照實驗（RCT）文獻逐漸增加[10]。目前，尚無夾脊穴相關(guān)的系統(tǒng)評價及Meta 分析類文獻。現(xiàn)對電針夾脊穴聯(lián)合其他療法與單純西藥治療帶狀皰疹療效及安全性進行深入分析、比較，并運用GRADE 系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量進行評價，以發(fā)現(xiàn)其中存在的問題，為臨床應(yīng)用提供證據(jù)并對將來的科研和臨床研究提供參考。本研究已在國際化前瞻性注冊數(shù)據(jù)庫（PROSPERO）登記，登記號為CRD42019125379。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計：電針夾脊穴治療帶狀皰疹的RCT，發(fā)表語言為中文、英文。研究對象：文獻必須提供明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)的帶狀皰疹病人（性別、年齡、種族、地域等不限）。干預(yù)措施：治療組采用電針夾脊穴或電針夾脊穴聯(lián)合其他治療；對照組采用西藥治療。結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率；次要結(jié)局指標(biāo)為視覺模擬評分法（VAS）、臨床癥狀評分。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻；非RCT 研究的文獻；未能找到文獻。

1.3 文獻檢索方法 確定中文檢索詞為電針、夾脊、蛇串瘡、帶狀皰疹、纏腰火丹、隨機、對照、RCT；英文檢索詞為electroacupuncture、Jiaji(EX-2)、herpes zoster（HZ）、postherpetic neuralgia（PHN）,使用主題詞分別檢索,用“或（or）”“含（and）”連接帶狀皰疹的病名；使用在結(jié)果中檢索，用“或（or）”“含（and）”連接針灸的名稱；用“或（or）”“含（and）”連接隨機和隨機對照，再次在結(jié)果中檢索，詳情根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，選用中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、Web of Science（WOS）、EMbase、PubMed、Cochrane Library 及3 個 臨 床 試 驗 注 冊 平 臺[世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺（WHO ICTRP）、中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館臨床試驗注冊中心（Clinical Trials）]?；疑墨I通過紐約醫(yī)學(xué)院灰色文獻報告(www.greylit.org)，并手工檢索發(fā)表的主要中醫(yī)藥期刊以及學(xué)術(shù)論文數(shù)據(jù)庫和會議論文。檢索日期截至2019 年1 月1 日。中英文檢索方式類似，以CNKI、PubMed檢索為例。CNKI：SU=(帶狀皰疹+蛇串瘡+纏腰火丹)AND SU=(電針)AND SU=(夾脊) AND SU=(隨機+對照+RCT)。PubMed:檢索式如下：

1.4 文獻篩選與資料提取 文獻的檢索、篩選及資料提取均由2 名研究員獨立進行，先獨立閱讀文獻，主要閱讀所獲文獻的題目及摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，再對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻閱讀全文，以確定該文獻是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。如遇分歧，則咨詢第3 方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。采用Excel 2016 建立表格，提取內(nèi)容包括研究的基本信息（研究者姓名、研究類型、發(fā)表年份等），研究特征（樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)等)，干預(yù)和對照措施，研究方法學(xué)及結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)。

1.5 風(fēng)險偏倚評估 采用Cochrane 的偏倚風(fēng)險評估工具[11]對納入文獻的7 個風(fēng)險偏倚條目進行評定。對每個條目的評定均分為低風(fēng)險、不清楚、高風(fēng)險3 個等級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用RevMan 5.3 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。二分類變量應(yīng)用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）判斷療效，連續(xù)性變量應(yīng)用均方差（MD）及其95%CI來判斷療效。首先對臨床異質(zhì)性進行評估，若無臨床異質(zhì)性，則根據(jù)I2檢驗進行下一步研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性評估。若研究間異質(zhì)性較低時（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析；研究異質(zhì)性較高時（P＜0.10，I2≥50%），則采用隨機效應(yīng)模型分析；若研究間異質(zhì)性很大，則以敘述性歸納證據(jù)的形式進行定性分析；對于不能合并的研究計算其單個研究的效應(yīng)量。

1.7 發(fā)表偏倚 潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖示分析，即以分析結(jié)果中的治療組與對照組的比值為橫坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)差（SE）為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，分析收集資料的形態(tài)分布，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。若漏斗圖呈正態(tài)分布，表示沒有發(fā)表性偏倚，若漏斗圖呈偏態(tài)分布，表示可能存在發(fā)表性偏倚。當(dāng)納入研究數(shù)量≥8，則使用倒漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，否則不使用漏斗圖。

1.8 GRADE 證據(jù)評級系統(tǒng) 應(yīng)用GRADE 系統(tǒng)[12-13]對結(jié)局指標(biāo)從研究的局限性、不一致性、不直接性、不精確性、發(fā)表偏倚5 個方面進行證據(jù)質(zhì)量評級。對于RCT 研究，其證據(jù)質(zhì)量不降級為高級，表明未來研究不太可能改變現(xiàn)有證據(jù)；中級說明未來研究可能對現(xiàn)有證據(jù)產(chǎn)生重要影響，也許會改變評價結(jié)果；降兩級為低級，意味著未來研究極有可能對現(xiàn)有證據(jù)產(chǎn)生重要影響，并可能改變評價結(jié)果；極低級則表明所有現(xiàn)有證據(jù)都是非常不確定的。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢中文文獻118 篇、英文13篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻67 篇，初步篩選后剩余64 篇文章，排除非電針為主要治療手段20 篇，非RCT6 篇，夾脊非主要取穴8 篇，對照組非西藥7 篇。最后納入23 篇RCT。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結(jié)果

2.2 納入研究的一般情況 納入的23 篇文獻[14-36]中，1 篇英文文獻，22 篇中文文獻，但研究均在中國進行。發(fā)表時間為2009 年—2018 年。治療組干預(yù)措施：電針夾脊穴為主的針灸療法及其聯(lián)合其他療法；對照組干預(yù)措施：西藥治療，主要應(yīng)用鹽酸伐昔洛韋、卡馬西平、吲哚美辛、維生素B 等。其中治療組891 例，對照組867 例，共1 758 例。納入文獻研究對象的基線可比性較好，療程均在4 周內(nèi)，但隨訪較少（鮑迪柏楊[17]報道,30 d 隨訪1 次，共隨訪兩次；魏巍[31]報道治療后22 d、30 d、60 d、90 d 各隨訪1 次），結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、VAS 評分、臨床癥狀評分（疼痛、瘙癢、燒灼感、睡眠）等。主要結(jié)論：電針夾脊穴聯(lián)合其他療法治療帶狀皰疹有效且較為安全。排除對照組非西藥7 篇文獻[37-43]。除鮑迪柏楊[17]治療組有1 例發(fā)生不良反應(yīng)外，其余文獻未涉及不良反應(yīng)或無不良反應(yīng)。納入文獻基本特征見表1。

2.3 文獻質(zhì)量評價 23 個試驗均為RCT，7 個試驗[20-21,28-29,31,35-36]使用隨機數(shù)字表產(chǎn)生隨機序號，1 個RCT[17]采用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機序列號，2 個RCT 涉及隨訪[17，31]，其余納入文獻皆未提及具體隨機方案，僅1篇文獻[17]明確指出采用分配隱藏方法及盲法。結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)果報告及其他偏倚來源未發(fā)現(xiàn)過多異常，文獻質(zhì)量中等，但已經(jīng)是當(dāng)前的較佳證據(jù)，詳見圖2、圖3。

表1 納入文獻基本特征

圖2 整體偏倚風(fēng)險圖

圖3 單項偏倚風(fēng)險圖

2.4 敏感性分析 采用隨機效應(yīng)模型，逐一排除的方法進行敏感性分析，因為研究之間的異質(zhì)性很高。然而，每次移動1個，文章仍存在顯著的異質(zhì)性。因此，推測實驗設(shè)計產(chǎn)生了異質(zhì)性，而不是單一的RCT方法，故進行亞組分析。

2.5 亞組分析 在23 個RCT 中，23 個試驗使用總有效率，13 個試驗使用VAS 評分，4 項試驗使用臨床癥狀評分評價電針夾脊治療帶狀皰疹的療效。

2.6 總有效率 23 項試驗采用總有效率[痊愈：疼痛消失；顯效：輕微疼痛；有效：疼痛較前明顯減輕；無效：疼痛劇烈無改善，總有效率為（痊愈+顯效+有效）/總?cè)藬?shù)×100%]為主要結(jié)果測量，通過不同的治療方式進行亞組分析。見圖4。電針夾脊配合放血拔罐:8 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.20,95%CI（1.12,1.28)]；電針夾脊配合普通針刺:在5 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.23,95%CI(1.12,1.34)]；電針夾脊配合穴位注射:在3 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.27,95%CI(1.11,1.45)]；電針夾脊配合火針:在2 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.24,95%CI(0.98,1.56)]；電針夾脊配合灸法、電針夾脊配合中藥在亞組分析顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？傮w來講，電針夾脊穴相對于西藥對帶狀皰疹及其后遺神經(jīng)痛總有效率更高[RR=1.22,95%CI(1.15,1.30)]，但總體異質(zhì)性較大，主要是電針夾脊配合灸法、電針夾脊配合中藥這兩種差異無統(tǒng)計學(xué)意義的療法導(dǎo)致的。漏斗圖顯示左右不對稱，原因在于納入的研究可能存在發(fā)表偏倚、各項文獻隨機對照的方法學(xué)質(zhì)量偏低或者存在未發(fā)表的陰性試驗結(jié)果等，見圖5。

2.7 VAS 評分 13 項試驗采用VAS 評分為次要結(jié)果測量指標(biāo)，通過配合不同的治療方式進行亞組分析。見圖6。電針夾脊配合放血拔罐：在2 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.80,95%CI(1.72,1.88)]；電針夾脊配合普通針刺:在4 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=2.22,95%CI(1.55,2.89)]；電針夾脊配合穴位注射：在3 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.68,95%CI（0.69,2.68）]，但異質(zhì)性較大，主要由于其中2 篇文獻[18,21]的西藥（卡馬西平、維生素）與另外一篇文獻[24]的西藥（鹽酸伐昔洛韋、吲哚美辛、甲鈷胺片）不同有關(guān)；電針夾脊配合灸法：在2 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=2.63,95%CI(1.77,3.49)]；電針夾脊配合火針：在1 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.10,95%CI(0.28,1.92)]；電針夾脊配合中藥:在1 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.77,95%CI（1.19,2.35)]。漏斗圖顯示左右不對稱，原因在于納入的研究可能存在發(fā)表偏倚、各項文獻隨機對照的方法學(xué)質(zhì)量偏低或者存在未發(fā)表的陰性結(jié)果試驗等。見圖7。

圖6 VAS 評分比較的森林圖

圖7 VAS 評分漏斗圖

2.8 臨床癥狀評分 4 項試驗[15,21,34-35]采用臨床癥狀評分為次要結(jié)果測量，通過配合不同的癥狀評分進行亞組分析,見圖8。疼痛臨床癥狀評分中:在4 個試驗中，分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.48,95%CI(1.34,1.61)]；瘙癢臨床癥狀評分:在4 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.99,95%CI(0.90,1.08)]；燒灼感臨床癥狀評分:在4 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.41,95%CI(1.21,1.61)]；睡眠臨床癥狀評分:在3 個試驗中，亞組分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.96,95%CI(0.78,1.14)]。納入的4 項研究，有較大的異質(zhì)性，但去除其中1 篇[16]，異質(zhì)性則較小，故可能與治療時長有關(guān)，使用隨機效應(yīng)模型。

2.9 安全性分析 納入的23 個RCTs 中僅有1 個研究報告了電針夾脊治療帶狀皰疹病人的不良反應(yīng)發(fā)生情況，其余未涉及或未報道任何特殊不適癥狀。

2.10 GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價 通過GRADE 證據(jù)評級系統(tǒng)對主要結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量分級，對所有RCTs 證據(jù)進行深層挖掘。結(jié)局指標(biāo)有總有效率、VAS 評分。通過GRADE 證據(jù)評級系統(tǒng)對其中所有結(jié)局指標(biāo)進行質(zhì)量分級。結(jié)果顯示，共有24 個結(jié)局指標(biāo)為極低質(zhì)量，23 個為低質(zhì)量，4 個中質(zhì)量，無高質(zhì)量的證據(jù)。詳見表2。

3 討論

納入23 篇文獻[14-36]，共1 758 例病人，且所有研究均在中國進行。治療組干預(yù)措施為電針夾脊為主的針灸療法，對照組干預(yù)措施為常規(guī)西藥治療，主要應(yīng)用鹽酸伐昔洛韋、卡馬西平、吲哚美辛、維生素B 等，結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、VAS、臨床癥狀評分。主要結(jié)論為電針夾脊穴與西藥治療帶狀皰疹比較有一定療效優(yōu)勢且較為安全。通過Cochrane 手冊評價文獻質(zhì)量，結(jié)果顯示文獻質(zhì)量中等。綜上所述，電針夾脊穴對于帶狀皰疹及其后遺癥的療效較好且臨床醫(yī)師對于此病的治療運用更加廣泛，而近幾年電針夾脊穴治療帶狀皰疹的研究增多，雖然目前質(zhì)量不高，但隨著循證醫(yī)學(xué)的不斷完善與發(fā)展，使得再評價得出的結(jié)論可信度更高、客觀性更強、偏倚性更低，對臨床的指導(dǎo)意義也就更大。通過GRADE 證據(jù)評級系統(tǒng)對其中所有結(jié)局指標(biāo)進行質(zhì)量分級結(jié)果顯示，24 個（47.06%）結(jié)局指標(biāo)為極低質(zhì)量，23 個（45.10%）的證據(jù)為低質(zhì)量，4 個（7.84%）的證據(jù)為中等質(zhì)量，無高質(zhì)量證據(jù)，各種結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量分布差異大，主要由于低等及極低質(zhì)量證據(jù)，其降級原因集中在局限性、不精確性及可能的發(fā)表偏倚，尤其以局限性為主。同時電針夾脊穴治療帶狀皰疹及其后遺癥療效評判標(biāo)準(zhǔn)不一，這對客觀判斷電針夾脊穴療效存在一定的影響。本研究的局限性：①此次納入文獻的語言為中文、英文，未對日本、韓國等亞洲及其他國家數(shù)據(jù)庫進行檢索，且部分研究未報告隨機分組方法，可能存在一定的選擇性偏倚；②西藥研究因用藥劑量或劑型不同，無法采用盲法，實施、測量等偏倚無法避免，可能帶來臨床異質(zhì)性；③納入研究中其他輔助穴位使用不一致，無法進行更加細致的亞組分析，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；④納入文獻中僅3 篇[16,19,26]為電針夾脊穴為主的單純針灸療法，其余文獻均為電針夾脊穴聯(lián)合其他治療，導(dǎo)致電針夾脊穴為主的單純針灸療法的療效可能具有不確定性。由此可見，本研究為電針夾脊穴臨床治療帶狀皰疹及其后遺癥提供一定的依據(jù)。從目前的文獻來看，對于每個指標(biāo)采用方法學(xué)與證據(jù)質(zhì)量綜合分析后發(fā)現(xiàn)，電針夾脊穴治療帶狀皰疹及其后遺癥取得了一定的成效，但證據(jù)質(zhì)量依舊很低，需通過高質(zhì)量的RCT 進行驗證。故建議：①臨床研究運用電針夾脊穴治療帶狀皰疹時，推薦運用高質(zhì)量的臨床試驗方法，使用臨床試驗報告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT)和針刺臨床試驗干預(yù)措施報告標(biāo)準(zhǔn)(STRICTA)控制RCT 質(zhì)量，從而達到指導(dǎo)臨床的作用；②做系統(tǒng)評價時可參考AMSTAR 清單或者OQAQ 量表控制方法學(xué)質(zhì)量，如此可使電針夾脊治療帶狀皰疹及其PHN 更加具有說服力，從而能夠更廣泛地推廣；③希望研究者能夠?qū)ζ溲芯拷Y(jié)局指標(biāo)進行GRADE 評級，這樣可提供準(zhǔn)確的臨床決策；④對研究者應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格規(guī)范方法學(xué)質(zhì)量應(yīng)用，以從途徑上遏制偏倚的產(chǎn)生，從而提高文獻及證據(jù)的質(zhì)量。

圖8 臨床癥狀評分比較的森林圖

表2 納入23 篇電針夾脊治療帶狀皰疹RCTs 的GRADE 質(zhì)量分級

（本研究不涉及任何利益沖突。）