新冠肺炎疫情下關(guān)于加快中藥注冊制度改革的思考

方 悅，袁海欣，豐志培

(安徽中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)管理學(xué)院，安徽 合肥 230001)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全世界肆虐，造成數(shù)以萬計(jì)無辜生命的喪失。在對抗新冠肺炎疫情的斗爭中，我國采取的中西醫(yī)結(jié)合策略成了疫情防控救治的亮點(diǎn)和重要保障[1]。在國家衛(wèi)生健康委員會和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中，專版另列中醫(yī)辨證論治和選藥組方[2]。各省(自治區(qū)、直轄市)衛(wèi)生健康委員會也印發(fā)了相應(yīng)的中醫(yī)診療手冊。由此可見，在重大公共衛(wèi)生事件面前，中醫(yī)藥的作用不容忽視。中藥注冊制度在中藥研發(fā)、審批、生產(chǎn)、上市和銷售等環(huán)節(jié)發(fā)揮了重要的指導(dǎo)作用，中藥注冊制度的改革可以帶動相關(guān)領(lǐng)域的制度和技術(shù)創(chuàng)新。我國中藥注冊制度經(jīng)歷了起步期、成長期到現(xiàn)在的發(fā)展完善期，從最初學(xué)習(xí)借鑒其他國家的經(jīng)驗(yàn)做法發(fā)展為自成體系[3]。值得注意的是，近年來我國中藥注冊制度不斷完善，中藥新藥研發(fā)水平逐步提升，但此次新冠肺炎疫情對公共衛(wèi)生管理的沖擊也給了我們警示，要加快解決中藥研發(fā)和管理尚存在的一些問題，提高中醫(yī)藥應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的能力。

一、中醫(yī)藥在新冠肺炎防治的應(yīng)用

根據(jù)國務(wù)院新聞辦發(fā)布的數(shù)據(jù)，截至2020年3月2日，全國中醫(yī)藥參與救治的新冠肺炎確診病例共計(jì)74187例，占比91.5%，其中湖北省占90.6%，中醫(yī)藥總有效率達(dá)90%以上[1]。目前，已有23種飲片和11種中成藥被納入國家疫情防控重點(diǎn)保障物資清單中，中醫(yī)藥治療新冠肺炎正在被全面推廣與應(yīng)用[8]。

(一)中成藥和處方

在國家及26省(自治區(qū)、直轄市)發(fā)布的新冠肺炎中醫(yī)藥診療方案中，有242首處方，241種中成藥被推薦使用(共計(jì)推薦684次)。其中，藿香正氣膠囊(丸、水、口服液、顆粒、軟膠囊)、連花膠清瘟囊(顆粒)和生脈注射液(膠囊、顆粒、口服液、飲)推薦頻次較高，分別為96次，50次和25次[10]。主要用于醫(yī)學(xué)觀察期發(fā)熱乏力伴胃腸不適，治療期寒濕束表、熱郁津傷等風(fēng)寒夾濕證，感染期濕阻肺脾、濕熱蘊(yùn)肺和恢復(fù)期氣陰兩虛、余熱未清等。除此之外，血必凈注射液(組方為丹參、川芎、赤芍、紅花、當(dāng)歸)，熱毒寧注射液(組方為青蒿、金銀花、梔子)，痰熱清注射液(組方為黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹)推薦用于重型和危重型病證的治療[2]。

(二)中成藥和處方的組方分析

在推薦的中成藥和處方組方中，甘草、連翹，金銀花、廣藿香、石膏、黃芩、板藍(lán)根、麻黃等藥材的使用頻次較高。新冠肺炎以“濕、熱、毒、瘀”為主要特征，輕癥患者表現(xiàn)為脾肺氣虛或氣陰兩虛，重者濕邪化熱，毒邪閉肺[2,4]。因此臨床用藥多以清熱解毒、補(bǔ)氣健脾、益衛(wèi)固表為主，而甘草、金銀花、石膏、連翹等藥材具有清熱解毒、補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥等功效，故在多個中成藥中均有配伍，使用最為頻繁。此次新冠肺炎防控中，中醫(yī)藥從預(yù)防、治療到恢復(fù)期，特別是預(yù)防和減少并發(fā)癥和后遺癥方面發(fā)揮了重要作用。

二、我國中藥注冊制度的發(fā)展史梳理

(一)中藥注冊管理的起步期

1963年，衛(wèi)生部頒布《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定》(簡稱規(guī)定)，這是我國第一部藥品注冊審批法規(guī)。在規(guī)定中明確了藥品的定義，如何進(jìn)行注冊和生產(chǎn)審批，以及必要的臨床研究。到了1985年7月，衛(wèi)生部頒布《中華人民共和國藥品管理法》，此辦法將我國藥品管理以法律的形式呈現(xiàn)出來，使得我國藥品監(jiān)督管理更加規(guī)范。同年頒布《新藥審批辦法》(簡稱辦法)，辦法把新藥劃分中藥、西藥和生物制品三類，對中藥劑型也做了更細(xì)致的規(guī)定，不再使用丸散膏丹，而是使用現(xiàn)代劑型。

(二)中藥注冊管理的成長期

到了1989年12月，衛(wèi)生部頒布了《關(guān)于中藥新藥標(biāo)準(zhǔn)品、對照品有關(guān)問題的通知》，通知對中藥新藥的技術(shù)指標(biāo)，如純度、標(biāo)準(zhǔn)品參數(shù)、含量、來源等做了明確規(guī)定。1992年，《關(guān)于藥品審批管理若干問題的通知》規(guī)定了國家藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一管理新藥審批審評工作。1998年第一次印發(fā)《國家基本藥物》(中藥)制劑品種目錄，用于完善推進(jìn)國家基本藥物工作，實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用的良性循環(huán)，滿足群眾防病治病的基本需求。1999年成立國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，承擔(dān)國家基本藥物目錄和非處方藥目錄制定、調(diào)整工作；藥品試產(chǎn)期及上市后的再評價和藥品淘汰篩選工作；藥品不良反應(yīng)監(jiān)察等。我國中藥注冊審批工作初現(xiàn)規(guī)模。

(三)中藥注冊管理的發(fā)展完善期

2002年12月頒布的《藥品注冊管理辦法》(試行)第一次出現(xiàn)藥品注冊的概念。該辦法隨后在2005年和2007年進(jìn)行了兩次修訂，目前執(zhí)行的是2007年版。關(guān)于中藥注冊管理的法規(guī)是2018年1月起實(shí)施的《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》，此文件針對中藥復(fù)方制劑的注冊申報(bào)進(jìn)行了細(xì)致的規(guī)定。這一規(guī)定給中藥新藥的研發(fā)與生產(chǎn)注入力量。2009年1月7日頒布《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》，規(guī)定鼓勵研發(fā)治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病的新藥。2017年12月發(fā)布《關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評審批的意見》，對在重大疾病防治中具有清晰的臨床定位的中藥(含民族藥)注冊申請給予優(yōu)先審批。2018年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告，標(biāo)志著以人用經(jīng)驗(yàn)和臨床療效為分類標(biāo)準(zhǔn)的中藥注冊體系改革開始探索。

三、我國中藥注冊的現(xiàn)狀

中醫(yī)藥的地位及特色日漸突出，特別在2019年10月國務(wù)院頒布《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中，要求大力發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)，我國中醫(yī)藥的發(fā)展面臨前所未有之機(jī)遇。但分析近幾年國家藥品審評中心關(guān)于中藥注冊審批的數(shù)據(jù)，仍可以發(fā)現(xiàn)一些問題。

(一)中藥新藥申報(bào)與批準(zhǔn)情況

1.中藥新藥申報(bào)情況

當(dāng)前我國中藥注冊新產(chǎn)品少，新藥研發(fā)速度慢。根據(jù)國家藥品審批中心的年度報(bào)告，2015—2019年我國中藥注冊申請共計(jì)1804件，中藥新藥(1—6類)注冊179件，占比9.92%。平均年申請量35.8件。而同時間段化學(xué)藥申報(bào)總數(shù)量為26704件，是中藥申請數(shù)量的14.8倍。生物制劑的申報(bào)總數(shù)量為3715件，是中藥申請數(shù)量的2.1倍。各年份化學(xué)藥、生物制劑、中藥、中藥新藥的申報(bào)數(shù)量見表1。

表12015—2019年化學(xué)藥、生物制劑、中藥、中藥新藥申報(bào)數(shù)量(單位：件)

2.中藥新藥上市審批情況

受疫情影響，國家藥品審批中心尚未公布2019年藥品審評情況。分析2015—2018年數(shù)據(jù)可知，我國中藥新藥獲批上市申請(NDA)的數(shù)量比較穩(wěn)定，其中2016—2018年為每年2個，2015年獲批7個，共計(jì)13個，年平均2.6個。中藥新藥申報(bào)上市總數(shù)量和獲批上市數(shù)之比為13.7∶1。與此同時，化學(xué)藥批準(zhǔn)NDA的數(shù)量為351個，是中藥的27倍；化學(xué)藥年平均獲批NDA量為87.8個，是中藥的34倍；化藥新藥申報(bào)上市總數(shù)量和獲批生產(chǎn)總數(shù)之比為3.3∶1。生物制劑獲批NDA的數(shù)量為106個，是中藥的8.2倍；生物制劑年平均獲批NDA為26.5個，是中藥的10倍；生物制劑新藥申報(bào)上市總數(shù)量和獲批生產(chǎn)總數(shù)之比為2.2∶1。由此可見，藥品從研發(fā)到上市需要經(jīng)過一段非常漫長且嚴(yán)格的審核過程，中藥的批準(zhǔn)/申報(bào)比例較低，研發(fā)困難較大。具體情況見表2。

表2 化學(xué)藥、中藥、生物制劑新藥上市審批數(shù)量(單位：個)

(二)申報(bào)品種涉及的治療領(lǐng)域

2015—2019年批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的中藥新藥主要集中在心血管、呼吸、消化、婦科等常規(guī)領(lǐng)域，其中心血管(20.8%)、呼吸系統(tǒng)(20.1%)、婦科(12.1%)、消化系統(tǒng)(12.8%)、神經(jīng)系統(tǒng)(10.7%)。未發(fā)現(xiàn)病毒性傳染病、罕見病等公共衛(wèi)生應(yīng)急領(lǐng)域的新藥研發(fā)(見表3)。

表3 申報(bào)品種涉及的治療領(lǐng)域

(三)申報(bào)新藥涉及的劑型

2015—2019年顆粒劑是中藥新藥申請品種最多的劑型，共有80件，占所有劑型總量的34.33%;其次是膠囊劑和片劑，均33件，各占總量的15.88%。其他劑型申請數(shù)量和占比情況為:丸劑、口服液(均12件，各占比5.19%)、外用膏劑(9件，占比3.86%)、凝膠(6件，占比2.58%)、糖漿(4件，占比1.72%)。注射劑、噴霧劑、合劑、栓劑、內(nèi)服膏劑的申請數(shù)量較少。尚未看到新劑型，如靶向給藥系統(tǒng)(脂質(zhì)體、納米粒)、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)等應(yīng)用于實(shí)際。

圖12015—2019年申報(bào)中藥新藥品種涉及的劑型

(四)現(xiàn)行的中藥注冊管理制度

現(xiàn)行的2007年版《藥品注冊管理辦法》將中藥新藥分為9類：一類新藥為新的有效成分、二類為新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑、三類為新的中藥材代用品、四類為藥材新的藥用部位及其制劑、五類為有效部位及其制劑、六類為新的復(fù)方制劑(上述六大類為真正意義上的新藥)、七類為新的給藥途徑、八類為改變劑型(七八類按照新藥申請程序申報(bào))、九類為仿制藥。

四、我國中藥注冊管理存在的問題分析

從中藥新藥申報(bào)與批準(zhǔn)情況來看，中藥注冊困難是制約中藥發(fā)展的首要因素。中藥注冊困難的原因很多，缺乏具有中藥特色的安全性、有效性的評價體系是其中之一[3]。中藥講究復(fù)方配伍、“君臣佐使”，很多中藥以復(fù)方制劑應(yīng)用于臨床，雖療效確切，但作用機(jī)制和有效成分受到技術(shù)制約難以確定，由此導(dǎo)致中藥藥品標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一。所以，改善中藥注冊現(xiàn)狀的前提，是要建立以療效為立足點(diǎn)的具有中醫(yī)藥特色的作用機(jī)制和物質(zhì)基礎(chǔ)評價標(biāo)準(zhǔn)。這需要充分運(yùn)用包括指紋圖譜、基因組學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、信息科學(xué)在內(nèi)的現(xiàn)代科學(xué)手段來研究中醫(yī)藥理論，中西醫(yī)結(jié)合共同創(chuàng)制現(xiàn)代中藥。

從中藥新藥治療領(lǐng)域來看，心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)方面的用藥一直是研究的熱點(diǎn)。高血壓、冠心病、消化系統(tǒng)疾病是臨床常見的疾病，市場需求較大，中藥在治療這些疾病上具有特殊療效，經(jīng)濟(jì)效益可觀。但我們也應(yīng)看到，中醫(yī)藥在治療病毒性傳染病領(lǐng)域也具有傳統(tǒng)的優(yōu)勢，東漢末年張仲景的《傷寒雜病論》和明清溫病四大家的著作都記錄了應(yīng)對瘟疫的治療方案，以及在這次疫情中大放光彩的清肺排毒湯等。但由于技術(shù)和經(jīng)濟(jì)效益等因素的制約，很少有企業(yè)愿意將研發(fā)重點(diǎn)放在古籍和經(jīng)典名方中，去研究病毒性傳染病、罕見病等公共衛(wèi)生應(yīng)急領(lǐng)域。中藥研發(fā)存在低水平研發(fā)，重復(fù)研發(fā)，研發(fā)方向分散，沒有形成研發(fā)合力等問題。

從中藥新藥劑型來看，目前中藥依然使用常見劑型，一方面常見劑型的工藝技術(shù)成熟，易于掌握，很多企業(yè)具備該類劑型生產(chǎn)的機(jī)械設(shè)備和工作人員；另一方面新劑型的開發(fā)需要大量的人力、物力，一些企業(yè)從成本角度出發(fā)，不愿開發(fā)新劑型或者變更生產(chǎn)工藝。因此，很多新劑型，如靶向給藥系統(tǒng)(脂質(zhì)體、納米粒)、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)等，雖然是劑型熱門，但尚處于學(xué)術(shù)研究階段，還沒能真正應(yīng)用在臨床實(shí)踐中。

從現(xiàn)行的中藥注冊管理制度來看，我國中藥注冊分類沿用化學(xué)藥和生物藥的審評審批分類，以有效成分的含量和純度作為衡量標(biāo)準(zhǔn)。這種分類方式存在許多弊端，一是企業(yè)將研發(fā)重點(diǎn)放在藥物有效成分的含量和純度上，忽略具有多年人用經(jīng)驗(yàn)和臨床價值的復(fù)方制劑。二是由于過度強(qiáng)調(diào)某一單一成分，大量藥材被挖掘提煉，造成藥用資源的過度開發(fā)[6]。三是一類新藥的成本大，價格高，效果可能與復(fù)方制劑相差不大。

五、關(guān)于中藥注冊制度改革的建議

(一)聯(lián)合攻關(guān)，盡快建立健全符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥安全、療效評價體系

中藥安全性和有效性的評價應(yīng)符合中醫(yī)藥特色，從主要療效指標(biāo)、癥狀改善、減少復(fù)發(fā)、增效減毒、治療成本等方面綜合考量。中藥新藥的評價應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，建立包括循癥醫(yī)學(xué)、指紋圖譜、基因組學(xué)、化學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)在內(nèi)的綜合評價體系，評價體系應(yīng)涵蓋中藥生產(chǎn)使用全過程，充分考慮中藥材來源的穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用，生產(chǎn)工藝過程的質(zhì)量可控，以及上市后安全性監(jiān)測與再評價。同時還要關(guān)注對環(huán)境保護(hù)、瀕危藥用動植物利用等因素的影響。

(二)加快進(jìn)度，完善中藥注冊審評審批制度

要摒棄按照化學(xué)藥和生物藥的注冊審評審批思路，中藥注冊體系應(yīng)以臨床用途為標(biāo)準(zhǔn)，注重人用經(jīng)驗(yàn)和臨床療效[7]。有關(guān)部門可參考《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》，盡快論證和制訂出一批中醫(yī)藥優(yōu)勢病種用藥目錄和技術(shù)名錄，如防治傳染病、罕見病、治未病等。同時制定中醫(yī)藥傳統(tǒng)知識保護(hù)條例，對中藥優(yōu)勢病種且具備多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的新藥實(shí)行免去藥效學(xué)的簡化注冊，優(yōu)先審評審批。申請時僅需提供藥學(xué)及非臨床安全性資料，免除藥理及臨床研究。目錄制和簡化注冊可以為中藥研發(fā)指明方向，避免企業(yè)重復(fù)研發(fā)、低水平研發(fā)，對于推動中藥的現(xiàn)代化具有重大的意義。

(三)加強(qiáng)創(chuàng)新，優(yōu)化已上市中藥變更技術(shù)要求，讓“老藥”煥發(fā)新活力

已上市中藥的技術(shù)變更是對中藥“老藥”的二次開發(fā)，新技術(shù)、新工藝、新劑型需以高效節(jié)能降耗為標(biāo)準(zhǔn)，解決中藥生產(chǎn)工藝粗放，裝備落后、質(zhì)控不嚴(yán)等問題。政府應(yīng)建立多學(xué)科融合的科研平臺和技術(shù)創(chuàng)新中心，設(shè)立相應(yīng)的科技研發(fā)專項(xiàng)、關(guān)鍵技術(shù)裝備重大專項(xiàng)，并給予財(cái)政支持。企業(yè)可加強(qiáng)與高校、科研院所的聯(lián)系，完善中醫(yī)藥產(chǎn)學(xué)研一體化創(chuàng)新模式。共同建立工藝劑型創(chuàng)新平臺，通過工藝優(yōu)化、中試驗(yàn)證等方法，解決制藥工藝和設(shè)備改進(jìn)的難點(diǎn)問題。例如，江中藥業(yè)股份有限公司與江西中醫(yī)藥大學(xué)合作研究中藥泡騰片產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)及設(shè)備，自主研制8臺(套)生產(chǎn)設(shè)備，兩年實(shí)現(xiàn)產(chǎn)值36.35億[8]。

(四)深度挖掘，優(yōu)化和規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑備案管理

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑大多是從名老中醫(yī)多年臨床用藥的經(jīng)驗(yàn)傳承下來，具有療效確切，物美價廉的特點(diǎn)，體現(xiàn)了中醫(yī)院的特色優(yōu)勢。在這次抗擊疫情中表現(xiàn)突出的“肺炎一號方”，就是廣州八院的醫(yī)院制劑，已被廣東省藥監(jiān)局啟動綠色通道批準(zhǔn)使用。大力開發(fā)醫(yī)院制劑，開辟綠色通道，簡化申報(bào)審批流程，可以極大地促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)劑型的研發(fā)與申報(bào)。除此之外，還要規(guī)范質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加大醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑研發(fā)投入，配齊研發(fā)人員，提升醫(yī)院制劑軟實(shí)力。同時可以適當(dāng)調(diào)整院內(nèi)制劑價格，形成良性的收益機(jī)制，提高制劑研發(fā)動力[9]。

(五)傳承發(fā)展，充分挖掘和傳承中醫(yī)藥精髓，讓“好方子”用在實(shí)處

在健康中國戰(zhàn)略背景下，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治未病優(yōu)勢，服務(wù)國家基本公共衛(wèi)生建設(shè)。打造中醫(yī)藥優(yōu)勢專科品牌，做優(yōu)做強(qiáng)骨傷、婦科、針灸、推拿以及心腦血管等?？茖２∑放?。同時聚焦癌癥、傳染病、老年癡呆等重大、難治、罕見疾病問題，開展中西醫(yī)協(xié)同攻關(guān)，加快中藥新藥創(chuàng)制研究。更好發(fā)揮中醫(yī)藥在流感等新發(fā)突發(fā)傳染病防治和公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處置中的作用。

中藥注冊制度對新藥選項(xiàng)、政策扶持、藥品定價以及臨床用藥具有深遠(yuǎn)影響[2]，中藥注冊制度的全面改革是撬動中醫(yī)藥改革的一個重要支點(diǎn)。習(xí)近平總書記在全國中醫(yī)藥大會上為中醫(yī)藥發(fā)展“把脈”“開方”，總書記要求中醫(yī)藥的發(fā)展要遵循規(guī)律，傳承精華，守正創(chuàng)新，加快推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化[7]。新冠肺炎疫情讓我們再次看到中醫(yī)藥在應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的優(yōu)勢。如何繼承好、發(fā)展好、利用好中醫(yī)藥，現(xiàn)行的中藥注冊制度改革勢在必行。中藥注冊制度必須摒棄西藥注冊管理思路，建設(shè)符合中醫(yī)藥特點(diǎn)和現(xiàn)實(shí)要求的評價體系，注重人用經(jīng)驗(yàn)和臨床實(shí)踐，充分挖掘經(jīng)典名方，傳承好技藝技法，提高中醫(yī)藥在國家公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處置中的參與度,充分發(fā)揮出中醫(yī)藥?？茖２?yōu)勢。