談急性早幼粒細(xì)胞白血病治療方案

劉馮 賈海鵬 段衍超

[摘要]目的回顧性分析急性早幼粒細(xì)胞白血病患者予以含砷劑及非砷劑方案的療效及成本的差異。方法選擇2012年12月～2016年12月桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院初治的成人急性早幼粒細(xì)胞白血病患者27例，依據(jù)誘導(dǎo)方案不同分為觀察組（12例）與對(duì)照組（15例），觀察組予以含砷劑方案、對(duì)照組予以非砷劑方案，比較兩組療效及不良反應(yīng)、成份血用量、診療費(fèi)用的差異。結(jié)果兩組完全緩解率，獲得CR所需時(shí)間，2年總生存率，紅細(xì)胞、血小板、血漿等用量及診療時(shí)長(zhǎng)、診療費(fèi)用等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)論急性早幼粒細(xì)胞白血病患者誘導(dǎo)治療采用含砷劑方案與非砷劑方案的療效和成本相似，仍需大樣本量進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞]急性早幼粒細(xì)胞白血病;誘導(dǎo)方案;砷劑;治療;成本

急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cutepromyelocyticleukemia，APL）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤。隨著我國(guó)診療水平的提高，APL患者及時(shí)被發(fā)現(xiàn)。該病診療成本增長(zhǎng)迅速，但國(guó)家醫(yī)保資金有限，為了緩解診療成本與醫(yī)保資金的矛盾，滿足患者個(gè)體化診療的要求、醫(yī)師需結(jié)合療效預(yù)后與診療成本考慮方案。全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合亞砷酸（ATO）是近年國(guó)內(nèi)外APL診療指南的必選方案，目前國(guó)內(nèi)已有類似研究。現(xiàn)對(duì)桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）初診的APL患者診療及成本等進(jìn)行回顧性研究，報(bào)道如下：

1資料與方法

1.1一般資料選擇

我院血液科2012年12月～2016年12月收治的初診為APL患者27例為研究對(duì)象。其中男12例，女15例，中位發(fā)病年齡28（15～74）歲，依據(jù)誘導(dǎo)方案不同分為觀察組和對(duì)照組。其中觀察組12例，其中男3例，女9例;年齡40～75歲，平均（34.83±11.10）歲。對(duì)照組15例，其中男9例，女6例;年齡15～39歲，平均（38.40±14.06）歲;。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥14歲的初診APL患者;②依據(jù)《急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床路徑》（衛(wèi)生部2009年版）從臨床、骨髓形態(tài)學(xué)及病理組織學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等綜合診斷和分型APL。排除標(biāo)準(zhǔn)：缺乏相關(guān)檢查項(xiàng)目的患者;無完整臨床資料者。初診時(shí)危險(xiǎn)度分層：高危5例、中危11例、低危11例。觀察組（高危2例、中危4例、低危6例）;對(duì)照組（高危3例、中危7例、低危5例）。兩組年齡、性別、危險(xiǎn)度分層等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已獲得患者的知情同意，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法

1.2.1誘導(dǎo)治療對(duì)照組應(yīng)用不含砷劑方案，即單純應(yīng)用DA常規(guī)化療方案未應(yīng)用砷劑，觀察組應(yīng)用含砷劑方案，即砷劑聯(lián)合或不聯(lián)合化療（聯(lián)合10例，不聯(lián)合2例），兩組皆常規(guī)應(yīng)用ATRA。對(duì)照組：?jiǎn)渭傾TRA：ATRA：25～45mg/（m2·d）×28～40d;在ATRA治療后第4天開始聯(lián)合化療，柔紅霉素（DNR）25～45mg/（m2·d）×3d，阿糖胞苷（Ara-C）150mg/（m2·d）×7d。觀察組：ATRA聯(lián)合ATO：ATRA：25～45mg/（m2·d）×28～40d;ATO：10mg/d×28d?？筛鶕?jù)治療過程中白細(xì)胞數(shù)量變化適量加用DNR?；蛳扔枰曰烡A，DNR在ATRA治療后第4天開始25～45mg/（m2·d）×3d，Ara-C150mg/（m2·d）×7d，未達(dá)完全緩解則立即應(yīng)用ATO：10mg/d×28d。三氧化二砷（亞砷酸氯化鈉注射液，規(guī)格10mg/10mL，黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H19990191）;ATRA（維A酸片，規(guī)格10mg/片，20片/盒，山東良福集團(tuán)制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H20083494）。

1.2.2緩解后治療兩組采用相同的鞏固及維持治療方案。

1.3觀察指標(biāo)

依據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)定患者療效。所有患者的全部治療結(jié)束后觀察2年，隨訪截至2018年12月31日，死亡或失訪患者除外。依據(jù)WHO抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（CT-CAE）評(píng)定患者血液學(xué)及其他非血液學(xué)的相關(guān)毒性等不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組療效及不良反應(yīng)比較

2.1.1近期療效治療1～2個(gè)療程后評(píng)估患者的近期療效：觀察組完全緩解（CR）率為100%（12/12）與對(duì)照組的100%（15/15）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）;觀察組獲得CR所需時(shí)間為（32.33±11.44）d與對(duì)照組的（31.80±14.69）d比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.106，P>0.05）;早期死亡率（6個(gè)月內(nèi)死亡）：對(duì)照組為13.33%（2/15）與觀察組的0.00%（0/12）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.1.2生存分析截至2018年12月31日，中位數(shù)隨訪時(shí)間為1753d（126～2609d），無失訪者。由于隨訪時(shí)間尚短，本研究?jī)H分析了隨訪24個(gè)月內(nèi)患者生存情況。對(duì)照組2年總生存率為86.67%（13/15）與觀察組的100%（12/12）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.1.3兩組患者療效和不良反應(yīng)的主要指標(biāo)比較觀察時(shí)間為化療開始至整個(gè)治療結(jié)束后4周。不良反應(yīng)：25例重度骨髓抑制，2例中度骨髓抑制（低危1例、高危1例，男1例、女1例，中老年1例、青少年1例）和0例輕度骨髓抑制。誘導(dǎo)階段內(nèi)觀察組0例中度骨髓抑制、12例重度骨髓抑制;對(duì)照組2例中度骨髓抑制、13例重度骨髓抑制其中2例并發(fā)出血感染死亡。兩組均未發(fā)現(xiàn)其他非血液學(xué)相關(guān)毒性。觀察組重度骨髓抑制發(fā)生率為100%（12/12）與對(duì)照組的86.67%（13/15）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2兩組患者成份血用量的比較

兩組紅細(xì)胞、血小板、血漿等平均用量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

2.3兩組患者診療成本比較

兩組診療時(shí)長(zhǎng)、診療費(fèi)用等診療成本比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

急性早幼粒細(xì)胞白血病作為急性髓細(xì)胞白血病的一種特殊亞型，主要臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染及發(fā)熱等，早期易致彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。ATO單藥治療APL合并DIC的CR率高，并能在1周內(nèi)迅速減輕凝血紊亂。APL目前的臨床治療除了誘導(dǎo)緩解外，關(guān)鍵在于降低疾病復(fù)發(fā)率，提高患者生存率。APL具有獨(dú)特的細(xì)胞遺傳學(xué)改變，可見第15號(hào)染色體上的早幼粒細(xì)胞白血病基因與第17號(hào)染色體上的維甲酸受體α（promyelocyticleukemiaretinoicacidreceptorα，PML-RARα）融合基因。ATRA與ATO聯(lián)用對(duì)PML-RARα快速降解具有良好的協(xié)同促進(jìn)作用。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)APL治療具有重大意義，為兩藥的聯(lián)合應(yīng)用奠定了實(shí)驗(yàn)學(xué)基礎(chǔ)。隨著ATRA和ATO的聯(lián)合應(yīng)用，APL患者預(yù)后明顯改善。近年來，ATRA聯(lián)合ATO的研究進(jìn)展在實(shí)驗(yàn)室研究方面，某些基因突變可能參與ATRA聯(lián)合ATO治療APL耐藥的發(fā)生機(jī)制，如PML/RARα-調(diào)節(jié)失調(diào)基因irf8、PML基因的A216V突變和RARα基因的r394w突變、BCR-3轉(zhuǎn)錄物。近年國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與未予以ATRA聯(lián)合ATO用藥組比較，ATRA聯(lián)合ATO治療可降低APL患者的血清半乳糖凝集素-3濃度和血清白細(xì)胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α等分子標(biāo)志物水平。對(duì)于特殊類型的APL患者，個(gè)案報(bào)道ATRA聯(lián)合ATO方案仍然有效，如Jain等報(bào)道1例約17年難治性卵泡淋巴瘤病史的50歲白人女性繼發(fā)性APL患者，復(fù)發(fā)后仍生存很久;日本學(xué)者報(bào)道1例17年前開始接受多囊腎病血液透析的55歲男性APL患者[20]。ATRA聯(lián)合ATO治療APL的CR率明顯比單純ATRA治療效果好，兩藥聯(lián)合治療APL的CR率可達(dá)90%以上[21]。因此，本研究將非砷劑對(duì)照組設(shè)為ATRA加化療而非單純的ATRA治療。國(guó)內(nèi)有學(xué)者以一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討Ara-C加入ATRA聯(lián)合ATO方案治療小兒APL患者的安全有效性，發(fā)現(xiàn)Ara-C并非必須的。所以，觀察組包括ATRA聯(lián)合ATO方案之中是否加入化療也并非必須。高危APL患者與低危APL患者相比預(yù)后較差，主要原因是出血相關(guān)的早期死亡率較高。ATRA聯(lián)合ATO治療復(fù)發(fā)性APL與高危APL仍然有效，由此，本研究結(jié)合病例較少的情況下，暫且未作危險(xiǎn)度分層的亞組研究，而留待將來進(jìn)一步研究。在本研究中誘導(dǎo)治療1～2個(gè)療程后評(píng)估近期療效包括CR、獲得CR所需時(shí)間及早期死亡率等，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。遠(yuǎn)期預(yù)后方面，兩組2年總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。同時(shí)，注意不良反應(yīng)對(duì)于患者的影響，雖然觀察組重度骨髓抑制發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?？梢?，從近期療效、生存預(yù)后及不良反應(yīng)等各個(gè)方面來看，是否誘導(dǎo)階段含有砷劑均不影響患者的療效及毒副作用發(fā)生。本研究還研究了成份血臨床用量、診療時(shí)長(zhǎng)及各項(xiàng)診療費(fèi)用等診療成本方面的問題。

既往雖有多個(gè)報(bào)道診療費(fèi)用方面，例如，ATRA聯(lián)合ATO應(yīng)用于兒童APL療效顯著，有效縮短獲得CR的時(shí)間，毒副作用基本可以耐受，可以有效縮短治療時(shí)間，降低患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對(duì)患兒長(zhǎng)期治療具有重要作用，是一種經(jīng)濟(jì)有效的治療方案。ATRA、ATO聯(lián)合小劑量高三尖杉酯堿（HHT）治療初診APL效果確切，且并發(fā)癥發(fā)生率低，治療費(fèi)用少。但是，這些報(bào)道在診療經(jīng)濟(jì)方面研究不夠深入，目前國(guó)家衛(wèi)健委推廣臨床路徑等單病種的規(guī)范診療，本研究針對(duì)APL的主要診療成本予以較為詳細(xì)的分析。本研究中兩組紅細(xì)胞、血小板、血漿等成份血臨床用量方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可見對(duì)于寶貴的臨床血液資源的利用，兩者無明顯區(qū)別。其次在患者的診療時(shí)長(zhǎng)、診療費(fèi)用包括總費(fèi)用、藥費(fèi)、檢驗(yàn)檢查費(fèi)、治療費(fèi)、材料費(fèi)、床位費(fèi)、血費(fèi)等方面，兩組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。國(guó)內(nèi)學(xué)者回顧性分析顯示，新診斷的APL患者以ATRA聯(lián)合ATO為基礎(chǔ)的首選療法治療比ATRA加化療更能提高CR及長(zhǎng)期生存率。近年Autore等學(xué)者進(jìn)一步研究顯示，ATRA聯(lián)合ATO治療APL患者與ATRA加化療治療比較，能減少住院和輸血支持。雖然本研究與國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究成果比較有一定差異，同ATRA加化療比較，沒有突出ATRA聯(lián)合ATO治療APL的優(yōu)勢(shì)，但分析原因，主要是本研究的跨度時(shí)長(zhǎng)較短、納入患者例數(shù)較少。但是，本研究的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)在于針對(duì)同一系列病例的療效、預(yù)后及診療成本予以較為全面、完整、充分地探討。綜上所述，誘導(dǎo)階段化療方案是否含有砷劑都不影響APL患者的療效、不良反應(yīng)及診療成本包括成份血用量、診療時(shí)長(zhǎng)及各項(xiàng)診療費(fèi)用等，醫(yī)師可根據(jù)患者具體情況選擇在誘導(dǎo)階段是否應(yīng)用砷劑。但是，本研究納入病例數(shù)量有限，今后類似研究需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步考慮患者的性別、年齡、診斷分型、預(yù)后分型等亞組因素。