參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎療效研究

梁 想，王梅青

河北省中醫(yī)院肛腸三科(石家莊 050011)

潰瘍性結(jié)腸炎又稱為慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，主要病變在直腸、結(jié)腸，其病灶多累及腸黏膜和黏膜下層，多呈彌漫性、階段性分布[1]。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)久痢、腸癖、泄瀉、休息痢等范疇。 張仲景在《傷寒論》與《金匱要略》中把瀉痢統(tǒng)稱為“下利”。 隋代巢元方《諸病源候論》論述：“休息痢者，邪氣或動或靜，故其痢乍發(fā)乍止，積年累月不肯斷根是也”， 說明本病具有遷延難愈、易于反復(fù)的臨床特點(diǎn)。對于本病的發(fā)生，《景岳全書·泄瀉》言:“泄瀉之本，無不由乎脾胃，蓋胃為水谷之海，而脾主運(yùn)化，使脾健胃和，則水谷腐熟，而化氣化血，以行榮衛(wèi)……脾強(qiáng)者滯去即愈，脾弱者，因虛所以易瀉。”認(rèn)為本病的病位在腸，病本在脾，與肺、胃密切相關(guān)，其中脾虛濕盛是最常見的病理類型[2]。針對于脾虛濕盛型潰瘍性結(jié)腸炎，古人提出了健脾益氣的治療大法，并多為后世醫(yī)家所采用。源自《太平惠民合劑局方》的參苓白術(shù)散，具有健脾益氣，滲濕止瀉的功效，本研究采用參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪用于脾虛濕盛型潰瘍性結(jié)腸炎的治療，并觀察其對患者免疫功能的影響，以探討參苓白術(shù)散治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床價值及其初步作用機(jī)制。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年11月至2019年3月在我院就診的122例潰瘍性結(jié)腸炎患者為研究對象，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組61例，男42例，女19例；年齡24～60歲，平均(44.32±10.63)歲；病程6個月至8年，平均(3.42±1.03)年；病變程度中輕度24例，中度37例；病變部位中直腸26例，乙狀結(jié)腸25例，降結(jié)腸10例。觀察組61例，男44例，女17例；年齡23～60歲，平均(43.02±11.36)歲；病程6個月至9年，平均(3.52±1.23)年；病變程度中輕度20例，中度41例；病變部位中直腸24例，乙狀結(jié)腸28例，降結(jié)腸9例。兩組基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入組患者在醫(yī)師告知情況下，了解并簽署知情同意書。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照《中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》，綜合臨床癥狀、結(jié)腸鏡、鋇劑灌腸和病理診斷共同確診[3]；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)消化病診療指南》[4]，診斷為脾虛濕盛證潰瘍性結(jié)腸炎；符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)脾虛濕盛的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，病情分期為輕中度活動期。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染、膿毒血癥、免疫系統(tǒng)功能障礙患者；心肺功能不全，肝、腎等臟器功能障礙、嚴(yán)重凝血功能障礙者；周內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑藥物患者；合并結(jié)腸局部狹窄、腸梗阻、腸穿孔、直腸息肉、中毒性結(jié)腸擴(kuò)張、結(jié)腸癌、直腸癌、腸結(jié)核等疾病者；孕期、哺乳期或備孕期女性；存在美沙拉嗪、中藥制劑用藥禁忌者；3個月內(nèi)接受過其他臨床研究者；精神疾病、認(rèn)知功能障礙、視聽功能障礙、語言交流功能障礙者。治療過程中出現(xiàn)病情加重，需要改變治療藥物者；患者自行添加藥物或停止服用藥物，影響療效觀察者；患者出現(xiàn)新的其他系統(tǒng)疾病，需要接受治療，可能影響療效觀察者。

2 治療方法

2.1 對照組：給予調(diào)節(jié)水電解質(zhì)、酸堿平衡及改善營養(yǎng)狀況等基礎(chǔ)治療，同時給予美沙拉嗪(國藥準(zhǔn)字H19980148，規(guī)格：0.25 g)1 g口服，4次/d。

2.2 觀察組：在對照組的基礎(chǔ)給予參苓白術(shù)散治療。方劑組成：黨參、茯苓各15 g，白術(shù)、蓮子肉、白扁豆各12 g，山藥、薏苡仁各30 g，砂仁(后下)、桔梗、甘草各6 g。辨證加減：大便積滯、消化不良患者，加枳實(shí)、神曲各15 g；腹痛、喜暖患者加炮姜9 g；寒甚者加附子6 g；久瀉者加升麻、柴胡各15 g，黃芪12 g；久瀉不止者加烏梅15 g、石榴皮12 g。水煎至300 ml，早晚口服。兩組患者連續(xù)治療8周。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 抽取患者空腹肘部靜脈血，用ELISA法檢測并比較兩組患者IL-17A、IL-10、IL-6水平，計(jì)算IL-17A/IL-10水平。治療前后觀察患者的中醫(yī)證候積分，選擇腹瀉、腹痛、血便、里急后重等4項(xiàng)證候進(jìn)行量化評分，根據(jù)無、輕、中、重度賦分0～3分。觀察兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生率。療效評定通過腸鏡評定：顯效指復(fù)查腸鏡黏膜病變恢復(fù)正常，有效指復(fù)查腸鏡黏膜病變恢復(fù)程度≥1級，無效指未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。顯效+有效=總有效。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效比較 通過觀察結(jié)果可見，治療后觀察組總有效率高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前觀察組和對照組腹瀉、腹痛、血便、里急后重積分組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者腹瀉、腹痛、血便、里急后重積分與治療前組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后腹瀉、腹痛、血便、里急后重積分均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

3 兩組患者治療前后細(xì)胞因子水平比較 治療前兩組患者IL-17A、IL-10、TNF-α、IL-6、IL-17A/IL-10水平比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者IL-17A、TNF-α、IL-6、IL-17A/IL-10水平均降低，IL-10水平升高組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善較對照組更顯著，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞因子水平比較

討 論

中醫(yī)認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎病位在大腸，但病機(jī)根本在脾，多在先天稟賦不足、脾胃虛弱的基礎(chǔ)上發(fā)病。本病與脾胃虛弱關(guān)系密切，脾胃虛弱，升降失司，水濕內(nèi)停，濕阻氣機(jī)，郁而化熱，濕熱蘊(yùn)腸，或不能納受水谷或運(yùn)化精微，以致水反成濕，谷反成滯，蘊(yùn)而化熱，易至泄痢，同氣相求，內(nèi)外相感，脾胃虛弱，濕邪內(nèi)停，容易受外濕侵襲，內(nèi)外交困，脾氣更為虛弱，因此多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為脾虛濕盛是潰瘍性結(jié)腸炎的根本病機(jī)，可貫穿潰瘍性結(jié)腸炎的始終，臨床宜以健脾益氣為基本治療大法[7]。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制研究各一，尚未完全研究清楚，其中免疫因素為目前臨床主要發(fā)病機(jī)制[8]。既往研究顯示，多種參與免疫調(diào)節(jié)功能的遺傳易感基因在潰瘍性結(jié)腸炎中存在異常、腸道黏膜固有層中有大量炎癥細(xì)胞浸潤伴局部細(xì)胞免疫或體液免疫異常、臨床應(yīng)用激素或免疫抑制劑治療有效等均支持潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病與免疫異常相關(guān)，目前普遍認(rèn)可的觀點(diǎn)是潰瘍性結(jié)腸炎是一種免疫反應(yīng)異常疾病[9]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道黏膜炎癥主要以Th2細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫為主，Th17和Treg細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)拓寬了人們對潰瘍性結(jié)腸炎機(jī)制的認(rèn)識[10]。Th17屬輔助型T細(xì)胞，是由原始CD4+T細(xì)胞在IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子β1等刺激下分化而成的輔助性T細(xì)胞，可產(chǎn)生IL-17等特異性炎性細(xì)胞因子，是誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，引起潰瘍性結(jié)腸炎患者炎癥反應(yīng)[11]。Treg被同源抗原激活后可分泌IL-10等細(xì)胞因子，發(fā)揮著負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用，可保持免疫系統(tǒng)對自身成分的耐受，在防止免疫炎癥反應(yīng)的增加和保護(hù)免疫機(jī)體上發(fā)揮重要作用，Treg數(shù)量降低可導(dǎo)致自身免疫性炎癥性疾病發(fā)生[12]。Th17和Treg細(xì)胞在分化上相互聯(lián)系，功能上相互抑制，共同維持著機(jī)體免疫微平衡，國內(nèi)外研究[13]均顯示，潰瘍性結(jié)腸炎不僅存在外周血中Th17細(xì)胞比例升高和Treg細(xì)胞比例降低，而且腸道黏膜中也可觀察到IL-17mRNA表達(dá)增加。何智超等[14]研究顯示，IL-10可抑制TNF-α等炎癥因子分泌，臨床治療中給予IL-10，可改善炎癥性腸病的臨床癥狀?；A(chǔ)研究顯示，潰瘍性結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)動物模型外周血Treg細(xì)胞比例和IL-10水平均低于正常組小鼠，增加血清IL-10水平或Treg細(xì)胞比例，均可減輕結(jié)腸損害指數(shù)。因此通過各種干預(yù)手段恢復(fù)Th17/Treg細(xì)胞平衡已成為潰瘍性結(jié)腸炎的熱點(diǎn)，也是未來發(fā)展新方向。

參苓白術(shù)散中參、術(shù)、苓、甘為四君子湯組方，平補(bǔ)脾胃之氣為君藥，白扁豆、薏苡仁、山藥之甘，蓮子之甘澀，即可助白術(shù)健脾，又可滲濕而止瀉，共為臣藥，砂仁芳香醒脾，促中州運(yùn)化，通上下氣機(jī)，吐瀉可止，是為佐藥，桔梗為太陰肺經(jīng)的引經(jīng)方，入方，如舟車載藥上行，達(dá)上焦以益肺氣，諸藥共奏益氣健脾、滲濕止瀉之功效，是常用的健脾滲濕止瀉藥。通過參苓白術(shù)散與美沙拉嗪聯(lián)用，充分發(fā)揮參苓白術(shù)散健脾益氣，滲濕止瀉功效，通過健脾益氣使脾胃功能得以改善，從而使脾胃運(yùn)化功能逐漸恢復(fù)，水谷精氣得以輸布全身。美沙拉嗪作為5-氨基水楊酸制劑，在人體內(nèi)以劑量依賴方式抑制前列腺素合成，降低結(jié)腸黏膜中前列腺素E2釋放，抑制炎癥反應(yīng)和氧化反應(yīng)的作用，美沙拉嗪使?jié)冃越Y(jié)腸炎的癥狀得以控制，發(fā)揮其對免疫機(jī)制的改善作用。通過臨床研究得出，觀察組臨床療效好于對照組，說明參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪可減輕患者的臨床癥狀，提高臨床療效，對于脾虛濕盛型潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果較單一應(yīng)用美沙拉嗪具有一定優(yōu)勢。兩組患者治療后IL-17A、TNF-α、IL-6、IL-17A/IL-10水平低于治療前，IL-10水平高于治療前，且觀察組改善效果優(yōu)于對照組，結(jié)果提示兩組患者治療后Th17/Treg平衡均趨于改善，而觀察組患者Th17/Treg改善效果更為明顯。本研究過程中未觀察到明顯不良反應(yīng)，說明參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療脾虛濕盛型潰瘍性結(jié)腸炎可促進(jìn)其免疫機(jī)制的平衡，且安全性較好。