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    銅催化的苯并惡唑、五氟苯與O-苯甲酰羥胺的C—H鍵胺化反應(yīng)

    2020-09-09 06:48:40洪建權(quán)楊宇鵬霍連光鄭昌戈
    合成化學(xué) 2020年8期
    關(guān)鍵詞:胺化羥胺甲酰

    洪建權(quán),楊宇鵬,霍連光,劉 洋,鄭昌戈

    (江南大學(xué) 化學(xué)與材料工程學(xué)院,江蘇 無(wú)錫 214122)

    芳香胺和雜芳香胺類(lèi)化合物廣泛存在于許多生物活性天然產(chǎn)物和藥物分子中[1-3],特別是2-氨基唑類(lèi),被大量用于藥物研發(fā)中。例如,2-氨基苯并惡唑是多種治療劑的主要結(jié)構(gòu)骨架,被用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[4-6]、肺結(jié)核[7]和失眠癥等[8]。

    近年來(lái)C—N 鍵的構(gòu)建反應(yīng)取得了快速進(jìn)展,涌現(xiàn)了大量的高效合成方法,包括目前已被廣泛報(bào)道的過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)。例如,亞胺的親核加成[9],C—H鍵氮插入[10],胺的烷基化[11]和酶催化[12]等方法。其中,金屬促進(jìn)的C(sp2)—N鍵的偶聯(lián)反應(yīng)已成為最引人關(guān)注的方法之一[13]。在過(guò)去二十年以來(lái),過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng),尤其是Ullman-Goldberg和Buchwald-Hartwig型胺化/酰胺化反應(yīng)已被大量地實(shí)驗(yàn)探索[14-17],并取得了出色的研究進(jìn)展,成為構(gòu)建有機(jī)含氮化合物的重要工具。

    最近,金屬促進(jìn)的C—H/N—H直接氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng)取得了一定的發(fā)展,這種策略是合成胺類(lèi)化合物的有效方法,也是對(duì)合成胺方法的有效補(bǔ)充[18-19]。此外,涉及極性反轉(zhuǎn)的親電胺化反應(yīng)也為C—N鍵的形成提供了實(shí)用且有效的方法[20],在這種策略中,采用了新型的R2N+試劑如鹵化胺,O-苯甲酰羥胺,有機(jī)疊氮化物,肼類(lèi),惡吖丙啶和O-取代肟等[21]。其中,最引人注目的親電胺化試劑是O-苯甲酰羥胺,這類(lèi)R2N+試劑的制備方法簡(jiǎn)單,可通過(guò)過(guò)氧化苯甲酰與相關(guān)胺的反應(yīng)得到,同時(shí)其在過(guò)渡金屬催化的C—N鍵的形成中也表現(xiàn)出優(yōu)秀的反應(yīng)性[22-24]。以O(shè)-苯甲酰羥胺為R2N+源,利用鈀催化的C—H鍵直接胺化反應(yīng),可高效地構(gòu)建C—N鍵。在這研究領(lǐng)域中,余金權(quán)[22]、董廣彬[23]和Ritter[24]等研究團(tuán)隊(duì)取得了突出的研究成果。此外,通過(guò)C(sp2)—H鍵的鋅化,Wang等實(shí)現(xiàn)了銅催化的芳烴和雜芳烴的親電胺化反應(yīng)。最近,Miura和Yotphan報(bào)道了銅催化的缺電子芳烴和雜芳烴與O-苯甲酰羥胺的直接C—H鍵胺化反應(yīng)[25-26],為芳香和雜芳香胺的合成提供了便捷的途徑。2018年,Sen等報(bào)道了無(wú)溶劑及輔助配體條件下納米銅催化的苯并噻唑及其衍生物與多種仲胺及其對(duì)應(yīng)酰胺的胺化反應(yīng)[27]。作為對(duì)這些方法的補(bǔ)充,我們報(bào)道了無(wú)輔助配體參與下銅催化的苯并惡唑C—H鍵直接胺化和N-雜環(huán)卡賓銅促進(jìn)的五氟苯C—H鍵直接胺化。

    本文的第一部分研究工作以CuI為催化劑,首先考察了苯并惡唑和O-苯甲酰-N,N-二異丙基羥胺在不同條件下的反應(yīng)情況,確立最佳的反應(yīng)條件。在最佳反應(yīng)條件下,苯并惡唑與多種衍生于鏈狀或環(huán)狀仲胺的O-苯甲酰羥胺順利發(fā)生反應(yīng),以中等到優(yōu)秀收率得到系列2-氨基苯并惡唑衍生物(3a~3k,Scheme 1)。與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比,本文最大的優(yōu)點(diǎn)在于不需要往反應(yīng)體系中添加任何輔助配體,這在銅催化的C—H鍵胺化反應(yīng)中是未曾有報(bào)道的。此外,本研究體系反應(yīng)條件較溫和,官能團(tuán)兼容性和底物普適性良好。本文的另外一部分工作主要研究了五氟苯與O-苯甲酰羥胺的親電胺化反應(yīng)。以CuI/IiPr·HCl為催化劑,在最優(yōu)的反應(yīng)條件下,五氟苯與各種具有鏈狀以及環(huán)狀單元的O-苯甲酰羥胺都能很好地發(fā)生反應(yīng),以20%~84%的收率得到多種五氟苯胺衍生物(5a~5b、5g~5h和5k~5r,Scheme 2)。這部分工作的最大特色是將氮雜環(huán)卡賓配體引入到C—H鍵胺化反應(yīng)體系中,且該研究體系也具有較好的底物普適性。

    Scheme 2

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    RY-2型顯微熔點(diǎn)儀;Bruker AVANCE III 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。

    O-苯甲酰羥胺(2)[28]、咪唑鹽IPr·HCl[29]和IiPr·HCl[30]按文獻(xiàn)方法合成;其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

    1.2 合成

    (1) 碘化亞銅催化苯并惡唑的胺化反應(yīng)

    在氮?dú)夥諊?,將苯并惡?1)59.56 mg(0.5 mmol),CuI 19.05 mg(0.1 mmol),t-BuOLi 80.05 mg(1.0 mmol),20.75 mmol和THF 5 mL依次加入25 mL干燥的Schlenk反應(yīng)管中,攪拌下于60 ℃反應(yīng)6 h。冷卻至室溫,加入乙酸乙酯,用硅藻土過(guò)濾,濾液用二氯甲烷洗滌,收集洗液,濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1~100/1]純化得產(chǎn)物。

    2-(N,N-二異丙基氨基)苯并惡唑(3a)[31]:無(wú)色油狀液體100 mg,收率92%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.37(d,J=7.8 Hz,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.16(m,1H),7.03~6.95(m,1H),4.24(m,2H),1.39(d,J=6.8 Hz,12H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:162.3,148.5,143.0,123.7,119.8,115.6,108.4,47.4,20.9。

    2-(N,N-二乙基氨基)苯并惡唑(3b)[31]:無(wú)色油狀液體25 mg,收率42%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.37(dd,J=7.8 Hz,0.6 Hz,1H),7.26(dd,J=11.3 Hz,3.6 Hz,1H),7.16(td,J=7.7 Hz,1.1 Hz,1H),7.00(m,1H),3.60(q,J=7.2 Hz,4H),1.30(t,J=7.2 Hz,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:162.2,148.8,143.7,123.8,123.5,115.8,108.5,42.9,13.5。

    2-(N,N-二丁基氨基)苯并惡唑(3c)[32]:無(wú)色油狀液體86 mg,收率71%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.37(m,1H),7.24(m,1H),7.16(td,J=7.7 Hz,1.0 Hz,1H),6.99(td,J=7.8 Hz,1.0 Hz,1H),3.53(m,4H),1.69(dq,J=12.4 Hz,7.6 Hz,4H),1.41(dq,J=14.8 Hz,7.4 Hz,4H),0.98(t,J=7.4 Hz,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:152.4,150.0,140.0,125.5,124.5,120.6,110.9,49.8,32.3,20.5,14.0。

    2-(N,N-二烯丙基氨基)苯并惡唑(3d)[32]:無(wú)色油狀液體56 mg,收率52%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.39(dd,J=7.8 Hz,0.6 Hz,1H),7.27(d,J=8.1 Hz,1H),7.18(m,1H),7.03(td,J=7.8 Hz,1.1 Hz,1H),5.90(ddt,J=16.1 Hz,10.4 Hz,5.8 Hz,2H),5.32~5.22(m,4H),4.18(d,J=5.7 Hz,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:162.3,148.9,143.1,132.5,123.9,120.4,117.9,116.3,108.7,49.8。

    2-(N-甲基-N-芐基氨基)苯并惡唑(3e)[26]:無(wú)色油狀液體60 mg,收率50%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.36(m,7H),7.20(td,J=7.7 Hz,1.1 Hz,1H),7.05(td,J=7.8 Hz,1.2 Hz,1H),4.79(s,2H),3.16(s,3H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:163.0,149.0,143.5,136.4,128.8,127.7,124.0,120.4,116.2,108.7,53.9,35.2。

    2-(N-乙基-N-芐基氨基)苯并惡唑(3f)[31]:無(wú)色油狀液體78 mg,收率62%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.43(d,J=7.8 Hz,1H),7.37(m,4H),7.31(dd,J=8.0 Hz,5.1 Hz,2H),7.21(td,J=7.7 Hz,1.0 Hz,1H),7.05(td,J=7.8 Hz,1.1 Hz,1H),4.81(s,2H),3.60(q,J=7.1 Hz,2H),1.26(t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:162.7,148.9,143.5,137.0,128.6,127.7,124.0,120.3,116.1,108.7,51.2,42.7,12.8。

    2-(N,N-二芐基氨基)苯并惡唑(3g)[33]:白色固體97 mg,收率62%,m.p.80~82 ℃(81~82 ℃[33]);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.44(dt,J=8.5 Hz,4.3 Hz,1H),7.37(m,5H),7.31(m,6H),7.23(m,1H),7.08(m,1H),4.75(s,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:163.2,148.9,143.5,136.3,128.8,128.0,127.8,124.1,120.6,116.3,108.9,50.4。

    2-哌啶代苯并惡唑(3h)[32]:白色固體75 mg,收率74%,m.p.73~75 ℃(74~75 ℃[34]);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.36(dd,J=7.8 Hz,0.6 Hz,1H),7.25(d,J=7.9 Hz,1H),7.16(m,1H),7.00(td,J=7.8 Hz,1.2 Hz,1H),3.67(m,4H),1.71(m,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:162.4,148.7,143.4,123.8,120.3,116.0,108.6,44.6,24.1,23.8。

    2-嗎啉代苯并惡唑(3i)[32]:白色固體73 mg,收率72%,m.p.90~92 ℃(91~94 ℃[34]);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.39(d,J=7.1 Hz,1H),7.28(d,J=6.9 Hz,1H),7.17(dd,J=15.0 Hz,7.9 Hz,1H),7.12~7.00(m,1H),3.82(br s,4H),3.70(br s,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:162.0,148.7,142.9,124.1,121.0,116.3,108.8,66.2,45.8。

    2-異丁氨基苯并惡唑(3j)[35]:無(wú)色油狀液體46 mg,收率48%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.78(d,J=7.1 Hz,2H),7.44(m,2H),6.53(s,1H),3.27(t,J=6.4 Hz,2H),1.96~1.83(m,1H),0.97(d,J=6.6 Hz,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:152.4,149.9,140.0,125.5,124.5,120.5,110.8,50.1,31.4,19.9。

    2-(1,1,3,3-四甲基丁氨基)苯并惡唑(3k)[36]:白色固體84 mg,收率68%,m.p.94~96 ℃(95~97 ℃[36]);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.43(d,1H),7.32(d,J=13.6 Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(t,J=7.1 Hz,1H),7.05(t,J=7.7 Hz,1H),6.02(br s,1H),1.88(s,J=6.1 Hz,2H),1.57(s,6H),1.04(s,9H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:141.9,130.8,128.8,123.9,120.4,115.9,108.6,56.1,52.0,31.5,29.4。

    2-(N,N-二芐氨基)-5-氯苯并惡唑(3g′)[37]:白色固體113 mg,收率66%,m.p.85~87 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.37~7.30(m,7H),7.27(m,4H),7.17(d,J=8.4 Hz,1H),7.0(m,1H),4.69(s,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:163.9,147.5,144.8,135.0,128.8,128.0,127.9,120.4,116.4,109.4,50.4。

    2-哌啶-5-氯苯并惡唑(3h′)[26]:淡黃色固體92 mg,收率78%,m.p.87~79 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.33~7.27(m,2H),6.93(m,1H),3.65(br s,4H),1.68(br s,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:163.1,147.3,144.8,129.1,120.0,116.0,109.0,46.6,25.2,24.0。

    (2) 碘化亞銅催化五氟苯的胺化反應(yīng)

    在氮?dú)夥諊校瑢?84.03 mg(0.5 mmol),CuI 19.05 mg(0.1 mmol),t-BuOLi 80.05 mg(1.0 mmol),IiPr·HCl 0.1 mmol,20.75 mmol和THF 5 mL依次加入25 mL干燥的Schlenk反應(yīng)管中,攪拌下于40 ℃反應(yīng)6 h。冷卻至室溫,加入乙酸乙酯,用硅藻土過(guò)濾,濾液濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚)純化得產(chǎn)物。

    N,N-二異丙基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5a)[38]:無(wú)色油狀液體112 mg,收率84%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.95(m,2H),1.71(d,J=6.6 Hz,12H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.3,144.9,143.1,140.5,138.7,136.3,100.6,42.7,25.9。

    N,N-二乙基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5b):無(wú)色油狀液體74 mg,收率62%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.44(qd,J=7.0 Hz,0.9 Hz,4H),1.17(td,J=7.0 Hz,1.0 Hz,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.4,144.9,143.1,140.5,138.8,136.3,100.7,43.8,15.1。

    N,N-二芐基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5g)[25]:無(wú)色油狀液體80 mg,收率44%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.42(m,10H),4.41(s,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:146.5,139.5,139.2,137.7,136.8,128.5,127.7,124.9,57.2。

    1-全氟苯基哌啶(5h):無(wú)色油狀液體53 mg,收率42%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.14(dd,J=7.3 Hz,3.4 Hz,4H),1.70(m,4H),1.60(m,2H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.3,144.8,138.7,136.4,100.6,47.3,27.1,25.0。

    N-(1,1,3,3-四甲基丁基)-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5k):無(wú)色油狀液體112 mg,收率76%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.06(br s,1H),1.66(s,2H),1.26(s,6H),1.09(s,9H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:143.5,141.1,139.2,137.4,136.9,121.2,58.7,55.5,31.6,29.2。

    N,N-二甲基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5l)[39]:無(wú)色油狀液體27 mg,收率26%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.37(s,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.3,144.9,143.0,140.5,138.7,136.3,100.7,38.4。

    N,N-二苯基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5m)[40]:白色固體57 mg,收率34%,m.p.70~72 ℃(71~73 ℃[39]);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.56(dt,J=3.5 Hz,2.1 Hz,4H),7.35(m,2H),7.28(m,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.4,144.9,143.2,143.1,140.5,138.8,136.4,129.33,121.0,117.8,100.7。

    1-全氟苯基吡咯烷(5n):無(wú)色油狀液體78 mg,收率66%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.54(m,4H),1.68(m,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.4,144.9,143.0,140.5,138.8,136.2,100.6,46.9,25.4。

    2-全氟苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉(5o)[41]:無(wú)色油狀液體30 mg,收率20%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.23(m,2H),7.18(m,1H),7.04(dd,J=4.7 Hz,3.7 Hz,1H),4.85(s,2H),4.05(dd,J=7.7 Hz,3.8 Hz,2H),2.93(t,J=5.7 Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.4,144.9,143.1,140.6,138.8,136.3,134.9,133.2,128.9,126.3,126.0,124.4,100.8,68.0,65.4,28.3。

    N-異丙基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5p):無(wú)色油狀液體47 mg,收率42%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.89~3.78(m,1H),1.21(t,J=7.3 Hz,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.4,144.9,143.1,140.4,138.8,136.3,100.7,45.2,23.1。

    N-仲丁基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5q)[42]:無(wú)色油狀液體93 mg,收率78%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.62(m,1H),2.77(br s,1H),1.52(m,2H),1.19(d,J=7.9 Hz,3H),0.98(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:139.4,136.9,134.7,132.1,123.4,52.8,30.6,21.1,10.0。

    N-苯基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5r)[43]:無(wú)色油狀液體47 mg,收率36%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.11(m,2H),7.68(m,1H),7.58~7.51(m,2H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.4,144.9,143.2,143.1,140.6,138.7,136.4,129.3,121.1,117.8,100.7。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 苯并惡唑的胺化反應(yīng)

    (1) 反應(yīng)條件優(yōu)化

    以苯并惡唑(1)和O-苯甲酰-N,N-二異丙基羥胺(2a)的反應(yīng)為模板反應(yīng),研究了反應(yīng)條件對(duì)產(chǎn)物收率的影響,結(jié)果見(jiàn)表1。由表1(Entries 1~7)可知,一價(jià)銅鹽比二價(jià)銅鹽具有更高的催化活性。在THF中,CuI/t-BuOLi體系可催化化合物1的胺化反應(yīng),以71%的收率得到產(chǎn)物3a(Entry 3)。Entries 8~10為堿對(duì)反應(yīng)的影響。強(qiáng)堿如t-BuONa和t-BuOK或弱堿K2CO3均會(huì)使收率降低。隨后,還考察了溫度對(duì)反應(yīng)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)溫度為60 ℃時(shí),產(chǎn)物3a的收率可高達(dá)92%(Entry 11)。

    表1 化合物1和2a的反應(yīng)條件篩選Table 1 Screening conditions for the reaction of 1 with 2a

    (2) 反應(yīng)底物的拓展

    在最優(yōu)反應(yīng)條件下(表1,Entry 11),進(jìn)行了底物拓展。由Scheme 1可知,1與衍生于鏈狀或環(huán)狀仲胺化合物的O-苯甲酰羥胺2的反應(yīng)都可以給出中等到優(yōu)秀收率的2-氨基苯并惡唑衍生物3。例如,鏈狀羥胺底物中含有N,N-二異丙基、N,N-二乙基、N,N-二正丁基、N,N-二烯丙基、N,N-二芐基、N-乙基-N-芐基、N-芐基-N-甲基等單元的化合物(Scheme 1,化合物2a~2g)以及環(huán)狀O-苯甲酰羥胺底物中具有哌啶和嗎啉單元的化合物(Scheme 1,化合物2h~2i)都能很好的適應(yīng)模板反應(yīng)。值得注意的是,O-苯甲酰羥胺底物中含有額外氧原子的化合物2i也能很好地適應(yīng)該反應(yīng)條件且以72%的收率給出胺化產(chǎn)物3i。此外,衍生于伯胺的O-苯甲酰羥胺底物2j和2k都具有很好的反應(yīng)兼容性,以中等到良好的收率生成相應(yīng)的2-氨基苯并惡唑衍生物3j和3k。最重要的是,該反應(yīng)無(wú)需額外的輔助配體就能順利進(jìn)行,而在類(lèi)似的銅催化的親電胺化反應(yīng)報(bào)道中[44],輔助配體在整個(gè)反應(yīng)中具有至關(guān)重要的作用。此外,還考察了5-甲基苯并惡唑、5-氯苯并惡唑與O-苯甲酰羥胺的反應(yīng)性質(zhì),結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲基取代的苯并惡唑反應(yīng)活性很差,僅給出痕量的胺化產(chǎn)物,而氯原子取代的苯并惡唑反應(yīng)活性較高,其與O-苯甲酰-N,N-二芐基羥胺和苯甲酸哌啶酯能順利發(fā)生反應(yīng),分別以65%和78%的收率得到2-氨基苯并惡唑衍生物3g′和3h′,這些結(jié)果表明給苯環(huán)上的給電子基團(tuán)使苯并惡唑的酸性減弱,反應(yīng)活性降低。相反,吸電子的氯原子使苯并惡唑的酸性增強(qiáng),反應(yīng)活性提高。

    2.2 五氟苯的胺化反應(yīng)

    (1) 反應(yīng)條件優(yōu)化

    探索了碘化亞銅催化的O-苯甲酰羥胺與4的胺化反應(yīng)。遺憾的是,在上述最優(yōu)條件下,五氟苯4和O-苯甲酰-N,N-二甲基羥胺2a的反應(yīng)只給出了痕量的胺化產(chǎn)物5a(表2,Entry 1)。為了提高銅的催化效率,嘗試向反應(yīng)體系中添加一些輔助配體。氮雜環(huán)卡賓(NHC)作為良好的σ-電子供體化合物,可與后過(guò)渡金屬以及部分主族元素形成穩(wěn)定的配合物,同時(shí)還賦予了這些配合物優(yōu)秀的催化性能[45-46]。例如,氮雜環(huán)卡賓銅配合物在許多有機(jī)催化研究報(bào)道中都表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性[47-48]。將咪唑鹽IPr·HCl添加到模板反應(yīng)中,確實(shí)可將產(chǎn)物5a的收率提高至14%(表2,Entry 2)。隨后又測(cè)試了其它咪唑鹽以及有機(jī)配體對(duì)該反應(yīng)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有更小體積的咪唑鹽IiPr·HCl能夠顯著地提高反應(yīng)收率,以62%的收率獲得目標(biāo)胺化產(chǎn)物(表2,Entry 3)。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行優(yōu)化,最終確立了反應(yīng)的最佳條件為:40 ℃下,以CuI/IiPr·HCl為催化劑,底物在THF中反應(yīng)6 h,得到84%的胺化產(chǎn)物(表2,Entry5)。

    表2 化合物4和2a的反應(yīng)條件優(yōu)化Table 2 Optimization of reaction conditions of 4 and 2a

    (2) 底物拓展

    為了探究反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性以及底物的適用范圍,研究了5和2在最佳反應(yīng)條件下的胺化反應(yīng)。總的來(lái)說(shuō),除了少數(shù)底物如二甲胺和四氫喹啉衍生物的反應(yīng)收率較低之外,鏈狀以及具有環(huán)狀單元的O-苯甲酰羥胺都能很好的適用于該反應(yīng)體系,以中等到良好的收率生成相應(yīng)的五氟苯胺(Scheme 2,化合物5a~5b,5g~5h和5l~5o)。對(duì)于伯胺衍生化的O-苯甲酰羥胺,胺化反應(yīng)產(chǎn)物也取得了中等到良好的收率(Scheme 2,化合物5k和5p~5r),且體積較大的伯胺衍生物比體積小的伯胺衍生物具有更高的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。許多五氟苯胺化合物收率偏低主要由三方面的原因所致:(1)底物自身的反應(yīng)活性偏低,需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間才能完成;(2)五氟苯的沸點(diǎn)較低,揮發(fā)性強(qiáng),在加熱條件下容易氣化,導(dǎo)致反應(yīng)效率降低。(3)部分產(chǎn)物容易揮發(fā),在分離提純的過(guò)程中也會(huì)存在部分損失。

    通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了碘化亞銅催化的苯并惡唑以及五氟苯與O-苯甲酰羥胺的直接親電子胺化反應(yīng)。此類(lèi)反應(yīng)可在溫和的條件下順利進(jìn)行,且具有良好的官能團(tuán)兼容性和底物適用范圍。該方法為芳香胺和雜芳香胺的構(gòu)建提供了一種便捷有效的合成路線。

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