血清同型半胱氨酸與D- 二聚體、葉酸、維生素B12 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早期預(yù)防的意義

蘇占營，吳成亮，辜敏，江旺航，張琴

（九江市婦幼保健院1.輔助生殖科；2.檢驗(yàn)科，江西 九江332000）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2 次以上的自然流產(chǎn), 約占育齡女性的1%~2%，多數(shù)為早期流產(chǎn)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床診療過程中往往難以發(fā)現(xiàn)其明確病因[1,2]。血清同型半胱氨酸是體內(nèi)蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物，其代謝依賴的酶缺陷和（或）葉酸及B 組維生素缺乏時(shí),可引起高同型半胱氨酸血癥,B 組維生素（葉酸、維生素B12）是Hcy 代謝中必要的輔助因子[3,4]。 1976 年首次通過流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸為心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。 近年來國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥可引起血液高凝狀態(tài),導(dǎo)致胎盤微血栓形成進(jìn)而引發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，D-二聚體是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一，可有效判斷孕婦機(jī)體高凝狀態(tài)[6]。 本研究數(shù)據(jù)通過對(duì)科室已確診的72 例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者與有正常生育史的60 例患者比對(duì)其血清同型半胱氨酸與D-二聚體、葉酸、維生素B12水平，探討上述監(jiān)測(cè)指標(biāo)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系,為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的早期預(yù)防和干預(yù)提供臨床依據(jù)。 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 篩選出2015 年1 月到2018 年6月期間在我科接受治療的72 例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對(duì)象,所有患者均為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn),將該組72 例患者設(shè)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)組，該組患者均符合以下條件：⑴自然流產(chǎn)次數(shù)≧2； ⑵女性患者B 超排查無生殖系統(tǒng)解刨學(xué)異常；⑶夫妻雙方外周血染色體檢查核型正常； ⑷內(nèi)分泌系統(tǒng)正常，無甲狀腺系統(tǒng)疾病。 另選擇同期在我院進(jìn)行孕前檢查的有過正常生育史的婦女60 例作為對(duì)照組, 對(duì)照組所有患者均為經(jīng)產(chǎn)婦且無流產(chǎn)、死胎等不良孕產(chǎn)史。

1.2 標(biāo)本采集與檢測(cè) RSA 組與對(duì)照組患者均空腹采集5ml 新鮮靜脈血置于促凝管中，靜置1h 后3000r/min 離心5min 取血清檢測(cè)血清同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12，同時(shí)空腹采集患者5~6mL 新鮮靜脈血置于抗凝管中,靜置1h 后3000r/min 離心10min 取血漿檢測(cè)D-二聚體。 血清同型半胱氨酸（Hcy）采用雙試劑循環(huán)酶法檢測(cè)，葉酸、維生素B12采用放射免疫法檢測(cè)，D-二聚體采用免疫比濁法測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 患者的計(jì)量資料使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件,采用單因素方差分析法和LSD 雙重比較法、兩樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)采用x±s 表示, 兩組間比較同型半胱氨酸Hcy、D-二聚體、葉酸、維生素B12間關(guān)系采用Spearman 相關(guān)性分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間同型半胱氨酸Hcy、D-二聚體、 葉酸、維生素B12比較 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）組同型半胱氨酸Hcy、D-二聚體明顯高于對(duì)照組，而葉酸、維生素B12則明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見表1。

表1 兩組間同型半胱氨酸Hcy、D- 二聚體、葉酸、維生素B12 比較

2.2 血清同型半胱氨酸與D-二聚體、葉酸、維生素B12的相關(guān)性分析 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）組患者HCY與葉酸、維生素B12呈負(fù)相關(guān)，而與D-二聚體呈正相關(guān)。 見表2。

表2 同型半胱氨酸與D- 二聚體、葉酸、維生素B12 的相關(guān)性分析

2.3 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組與相關(guān)指標(biāo)的OR 值的比較 同型半胱氨酸（HCY）D-二聚體增高是其危險(xiǎn)因素，葉酸、維生素B12則為保護(hù)因素。

表3 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組與相關(guān)指標(biāo)的OR 值的比較

3 討論

伴隨著國家二孩政策的出臺(tái)與實(shí)施,提高人口數(shù)量與質(zhì)量成為國家發(fā)展戰(zhàn)略,然而遺憾的是不孕不育及流產(chǎn)率在育齡人口中逐年增加,如何及時(shí)扭轉(zhuǎn)這一局勢(shì)成為實(shí)施國家人口健康戰(zhàn)略的關(guān)鍵一戰(zhàn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）作為妊娠不良事件給育齡婦女帶來了極大的痛苦，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涵蓋了遺傳學(xué)異常、解剖學(xué)異常、免疫內(nèi)分泌異常以及凝血功能異常等眾多因素[7,8]。 近年來，國內(nèi)外學(xué)者在研究遺傳性血栓形成傾向中發(fā)現(xiàn)凝血功能異常與RSA 密切相關(guān)，易栓癥形成靜脈血栓栓塞，引起胎盤灌注不足，發(fā)生在妊娠早期往往引起流產(chǎn)，而晚期則常常引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎盤早剝或死胎等不良結(jié)局[9,10]。

遺傳研究發(fā)現(xiàn)MTHFR 基因突變和（或）葉酸、維生素B12缺乏導(dǎo)致同型半胱氨酸（Hcy）代謝途徑異常形成高Hcy 血癥[11]。 高濃度Hcy 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，破壞機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)平衡[12]，高Hcy 血癥患者胎盤有明顯的絨毛及蛻膜血管化不良易導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生。 D-二聚體是血漿中纖維蛋白原在凝血酶作用下形成的纖維蛋白單體，為纖維蛋白降解的最小片段，其水平增高反映體內(nèi)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn),可作為監(jiān)測(cè)體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物。

國內(nèi)早期的報(bào)道往往傾向于只關(guān)注同型半胱氨酸與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系[13-15]，現(xiàn)在更傾向于利用聯(lián)合檢測(cè)的方法來預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生,國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)的同型半胱氨酸對(duì)胚胎具有直接毒性作用[16]，可刺激胎盤氧自由基的產(chǎn)生與釋放，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。 在正常妊娠過程中，血清半胱氨酸濃度呈現(xiàn)顯著下降趨勢(shì),一般在孕期20~28 周達(dá)到最低水平,如持續(xù)增高則易導(dǎo)致胚胎供血不足最終引起胎兒死亡。

本研究通過對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者與健康人群數(shù)據(jù)比對(duì)，發(fā)現(xiàn)其同型半胱氨酸、D-二聚體均高于對(duì)照組，與此同時(shí)葉酸、維生素B12卻低于對(duì)照組且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組數(shù)據(jù)表明血清同型半胱氨酸(Hcy)、D-二聚體呈正相關(guān)且與葉酸、維生素B12呈負(fù)相關(guān), 此研究結(jié)果與國內(nèi)共識(shí)一致[17,18]。臨床對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)防可以根據(jù)血清同型半胱氨酸以及D-二聚體的監(jiān)測(cè)，采用補(bǔ)充葉酸、維生素B12的方法，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整用量促進(jìn)血清同型半胱氨酸的代謝,保胎過程中也可以針對(duì)機(jī)體高凝狀態(tài)適當(dāng)給予小劑量的阿司匹林和低劑量的肝素治療。