乙醛脫氫酶2（ALDH2）基因多態(tài)性與酒精相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

邱禮佳，林貞葵，陳慧怡，李金花，林夢(mèng)琴，梁少明，劉偉綜述，鄭桓 校審

（1.肇慶醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校,廣東 肇慶526000；2.深圳友一生物科技有限公司，廣東 深圳518115）

酒在中國(guó)人的宴席上有不可替代的作用，酒與人們的日常生活難解難分。 適量的飲酒有助于促進(jìn)人體新陳代謝，傳承我國(guó)優(yōu)良的酒文化。 但現(xiàn)代人因?qū)W習(xí)壓力或工作壓力較大,不少人存在長(zhǎng)期過(guò)度的酗酒或酒精依賴(lài)行為,導(dǎo)致各種跟酒精有關(guān)系的疾病發(fā)病率較高[1]。 唐吉斌等[2]利用糖缺失性轉(zhuǎn)鐵蛋白（CDT）、CDT/轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）比值來(lái)輔助酒精性肝病的診斷,但目前更多人在研究乙醛脫氫酶2 基因多態(tài)性跟酒精相關(guān)疾病的關(guān)系來(lái)預(yù)防這些疾病的發(fā)生。

人體飲酒后，乙醇通過(guò)口腔、食道、胃腸道吸收，90%的乙醇通過(guò)小腸吸收后經(jīng)門(mén)靜脈的吸收到肝臟，然后通過(guò)酶的代謝系統(tǒng)進(jìn)入人體循環(huán)。 剩下的10%的乙醇則通過(guò)人體的呼吸作用、 體液代謝或其它方式排出身體[3]。 見(jiàn)圖1。

1 ALDH2

1.1 ALDH2 的結(jié)構(gòu)和存在部位 人體內(nèi)最常見(jiàn)的乙醛脫氫酶包括四種同工酶，即ALDH1-ALDH4，分別由四條不同染色體上的獨(dú)立基因所編碼。ALDH2 編碼基因位于12 號(hào)染色體 （12q24.2），具有明顯的基因多態(tài)性[4]。 ALDH2 是一種四聚體，由四個(gè)相同的亞單位隨機(jī)組合。 當(dāng)其中一個(gè)亞單位的突變時(shí)，四聚體的穩(wěn)定性會(huì)受到影響，從而影響酶的活性表達(dá)。ALDH2 主要存在于肝細(xì)胞線粒體，也存在于腦、心、腎中。此外，乙醛對(duì)ALDH2 的Km值較低，人們普遍認(rèn)為乙醛是ALDH2 最合適的底物。

圖1 被吸收的乙醇在體內(nèi)的代謝過(guò)程示意圖

1.2 ALDH2 的多態(tài)性 ALDH2 的基因多態(tài)性是腺嘌呤（A）取代了12 號(hào)染色體，第12 外顯子編碼的多肽鏈第504 位的谷氨酸 (Glu) 轉(zhuǎn)變?yōu)橘?lài)氨酸(Lys)，即Glu504Lys[5]。ALDH2 基因有兩種等位基因形式，包括ALDH2-A 和ALDH2-G。其中，ALDH2-G 是具有乙醛脫氫酶活性的隱性等位基因，而ALDH2-A 是不具有乙醛脫氫酶活性的顯性等位基因。 根據(jù)孟德?tīng)栠z傳定律，乙醛脫氫酶基因在人群中存在3 種基因型， 野生純合子型ALDH2G/G（具有正常催化活性）、雜合子型ALDH2G/A（催化活性下降）、突變純合子型ALDH2A/A（催化活性喪失）[6]。 ALDH2 基因多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)是人們發(fā)現(xiàn)高加索人種和蒙古人種喝相同量的酒(0.14~0.3ml/kg 體重)之后，高加索人種并沒(méi)有出現(xiàn)什么不良癥狀，而部分蒙古人種卻出現(xiàn)臉紅惡心等醉酒癥狀。 蒙古人種酒精不耐癥主要是由于攜帶了缺乏編碼活性的ALDH2-A 基因, 造成該類(lèi)人群攝入乙醇后生成的產(chǎn)物乙醛無(wú)法被清除而在肝臟內(nèi)積累,從而導(dǎo)致喝酒者出現(xiàn)臉紅惡心的醉酒現(xiàn)象[7]。 黃種人群普遍存在突變型基因ALDH2-A 顯性基因，該型基因沒(méi)有乙醛脫氫酶活性是造成人體對(duì)酒精不耐受的主要因素[8]。

2 ALDH2 與某些疾病關(guān)系密切

2.1 ALDH2 與酒精性肝病 肝臟是酒精代謝的主要場(chǎng)所,人飲酒后產(chǎn)生的中間產(chǎn)物乙醛如果長(zhǎng)時(shí)間存在于人體內(nèi)會(huì)對(duì)人體肝臟造成一定的損傷。 袁招紅等人[9]研究發(fā)現(xiàn)酒精易導(dǎo)致精神障礙和身體損傷，對(duì)肝臟的損傷尤為明顯。 長(zhǎng)期大量攝入酒精飲料是酒精性肝病的重要誘發(fā)因素[6]。ALDH2 基因的編碼活性明顯影響乙醛代謝的速度。 當(dāng)人體內(nèi)的基因?yàn)锳LDH2-A 時(shí),編碼的乙醛脫氫酶2（ALD H2）會(huì)失去大部分的酶活性，導(dǎo)致乙醛不能被迅速分解，而在人體內(nèi)大量積累，從而出現(xiàn)酒精中毒。謝勇明等人[10]研究也表明了ALDH2 基因多態(tài)性與酒精性肝病的發(fā)生存在密切聯(lián)系。張龍玉等人[11]研究顯示攜帶ALDH2-G 等位基因的飲酒者在較大飲酒量和較長(zhǎng)時(shí)間飲酒的情況下才發(fā)生酒精性肝?。欢鴶y帶ALDH2-A 等位基因的飲酒者卻在較小飲酒量和較短飲酒時(shí)間的情況下即可發(fā)生酒精性肝病。

2.2 ALDH2 與消化道疾病

2.2.1 ALDH2 與胃癌 胃癌是一種發(fā)病率高、死亡率高的惡性腫瘤。 它起源于胃粘膜上皮細(xì)胞的癌變。它在發(fā)病前期往往未表現(xiàn)出異常癥狀。胃癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多因素的共同影響，如環(huán)境因素、個(gè)體因素、不良生活習(xí)慣等。張逸寅等人[12]薈萃分析表明長(zhǎng)期酒精消耗增加了胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，ALDH2-A 基因影響酶的活性將影響胃癌的癌變進(jìn)程。 徐建國(guó)[13]通過(guò)基因芯片高通量研究ALDH2基因多態(tài)性對(duì)胃癌早期診斷有臨床效用價(jià)值,發(fā)現(xiàn)ALDH2 基因多態(tài)性與胃癌易感性存在相關(guān)性，可作為胃癌疾病的病理學(xué)標(biāo)志物。因此，ALDH2 基因多態(tài)性可能與胃癌有關(guān)。

2.2.2 ALDH2 與食管癌 中國(guó)食管癌的發(fā)病率高居世界首位，是世界食管癌高發(fā)區(qū)。每年大約有15萬(wàn)中國(guó)人因食管癌死亡。 食管癌的發(fā)病機(jī)制尚不清楚, 研究發(fā)現(xiàn)酗酒會(huì)損傷食管黏膜細(xì)胞導(dǎo)致致癌物接觸和損害食管黏膜。候愛(ài)明等人[14]研究顯示長(zhǎng)期酗酒并且有ALDH2G/A 或ALDH2A/A 基因攜帶者的食管癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。

2.3 ALDH2 與心血管疾病

2.3.1 ALDH2 與冠心病 冠心病(CHD)是由于冠狀動(dòng)脈血流不足以滿足心肌代謝的需要而引發(fā)的短期急性心肌缺血缺氧心絞痛。 持續(xù)性嚴(yán)重心肌缺血甚至可以導(dǎo)致心肌梗死。 冠心病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由遺傳因素、脂質(zhì)代謝絮亂和環(huán)境因素等共同作用。 江玲[15]等人薈萃分析發(fā)現(xiàn)ALDH2 基因的多態(tài)性可能從各方面影響冠心病的發(fā)病進(jìn)程,ALDH 2A/A 可能增加冠心病易感性。研究顯示ALDH2-A基因攜帶者心肌梗死發(fā)病率明顯高于ALDH2G/G,ALDH2 基因多態(tài)性及HDL 水平均為老年人發(fā)生心肌梗死的獨(dú)立性危險(xiǎn)性因素[16]。

2.3.2 ALDH2 與高血壓 患病率高、發(fā)病率高和死亡率高是我國(guó)高血壓患者的三大特點(diǎn)[17]。高血壓的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，其發(fā)病機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，但已有研究證明高血壓受遺傳因素的影響。李榮華[18]等人報(bào)道原發(fā)性高血壓具有母系遺傳的特點(diǎn)。 武艷芝等人[19]薈萃分析發(fā)現(xiàn)ALDH2A/A 可能與高血壓的發(fā)生和發(fā)展存在關(guān)聯(lián)。呂遠(yuǎn)棟等人[20]研究發(fā)現(xiàn)浙江漢族人群ALDH2 SNP 與高血壓關(guān)系密切。 AL DH2 是高血壓的易感基因,是人體重要的抗氧化應(yīng)激保護(hù)因子。攜帶ALDH2-A 基因的個(gè)體體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯增高, 但特發(fā)性高血壓與ALDH2 單核酸多態(tài)性關(guān)系與飲酒量無(wú)關(guān)[16]。

2.4 ALDH2 與OSAHS 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的發(fā)病機(jī)制是綜合性的，其具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。 目前，人們認(rèn)為其發(fā)病因素主要與生活習(xí)慣、遺傳、性別、年齡、地理分布和種族差異有關(guān)。OSAHS 的臨床表現(xiàn)為白天嗜睡、頭暈頭痛乏力、性格變化,部分患者性功能減退。夜間主要臨床表現(xiàn)為打鼾、呼吸暫停和睡眠行為異常。研究數(shù)據(jù)顯示[21,22]人體攝入大量酒精會(huì)增加OSAH S 的發(fā)病機(jī)率。 汪斌如等人[21]研究顯示，OSASH 與ALDH2 的基因多態(tài)性并無(wú)關(guān)系， 但單次大量飲酒3~5h 會(huì)加重OSASH 患者的病情。 目前，ALDH2 基因多態(tài)性與OSAHS 的關(guān)系存在爭(zhēng)議。

2.5 ALDH2 與硝酸甘油 硝酸甘油是臨床上常用于治療或預(yù)防心絞痛、緩解穩(wěn)定型心絞痛急性發(fā)作的重要藥物,因其具有松弛血管平滑肌的功效也可用于治療充血性心力衰竭或緩解痙攣引起的絞痛。乙醛脫氫酶2（ALDH2）是人體硝酸甘油生物轉(zhuǎn)化的主要途徑，ALDH2 可使硝酸甘油脫硝轉(zhuǎn)化成NO 舒張血管[23,24]。 心血管病患者對(duì)硝酸酯類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥或治療無(wú)效有可能是由于藥物抑制或攜帶突變型ALDH2-A 基因[25]。 張鶴等人[26]研究發(fā)現(xiàn)等位基因ALDH2-A 與硝酸甘油用藥無(wú)效存在關(guān)聯(lián)。 李曉艷等人[27]對(duì)截止至2018 年5 月的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)硝酸甘油藥物治療穩(wěn)定型急性心絞痛的療效與ALDH2 基因型有關(guān)。 由于約50%的亞洲人攜帶ALDH2 突變型等位基因, 含服硝酸甘油用藥無(wú)效在中國(guó)漢族人群中比例高達(dá)25%[28,29]。 硝酸甘油用藥無(wú)效對(duì)臨床醫(yī)生合理準(zhǔn)確用藥造成了干擾，同時(shí)也耽誤了患者的治療時(shí)間。因此,對(duì)ALDH2 與硝酸甘油耐藥的研究意義重大，有利于指導(dǎo)臨床醫(yī)生避免用藥無(wú)效, 延誤病情治療。

3 展望

ALDH2 基因與消化系統(tǒng)疾病、 酒精性肝病和心血管疾病的關(guān)系在不同人群的研究領(lǐng)域取得了初步結(jié)果[30]。 張曉敏[31]提出對(duì)ALDH2 基因多態(tài)性進(jìn)行分析并有目的性戒酒是預(yù)防酒精性疾病發(fā)生的主要措施。 ALDH2-A 基因攜帶者飲酒后乙醛蓄積，興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)面紅耳亦、惡心嘔吐、頭暈頭痛等不良反應(yīng),一定程度上會(huì)降低他們喝酒的欲望，從而減少由酒精引發(fā)的疾病的發(fā)生[32,33]。綜上所述對(duì)乙醛脫氫酶（ALDH2）基因的多態(tài)性進(jìn)行篩查有利于對(duì)酒精不耐受人群采取有效的保護(hù)和提供相關(guān)的健康指導(dǎo)。 由于多種疾病的發(fā)病均與ALDH2 的基因多態(tài)性密切相關(guān)，ALDH2 的基因多態(tài)性對(duì)未來(lái)癌癥靶向藥、解酒藥物的開(kāi)發(fā)將帶來(lái)較大的市場(chǎng)。如湯銀紅[34]研究發(fā)現(xiàn)枳棋子水提液可以提高ALDH2 的活性，達(dá)到快速分解乙醛解酒的功效。熊大艷[35]認(rèn)為解酒護(hù)肝藥應(yīng)在加快乙醇的代謝速率基礎(chǔ)上，補(bǔ)充細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，加速肝臟代謝物乙醛的排出。 ALDH2 基因多樣性在腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和耐藥性中也起著重要作用。 李凱咪[36]認(rèn)為可調(diào)控ALDH2 酶活性的藥物及調(diào)控機(jī)制, 并預(yù)測(cè)ALDH2 可能成為癌癥預(yù)后的標(biāo)志物和癌癥治療的新靶點(diǎn)。 郭濤等人[37]構(gòu)建的靶向ALDH2 shR NA 質(zhì)粒為研究ALDH2 基因與酒精性肝病關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。