從國內(nèi)外指南探析速效胰島素類似物：胰島素泵優(yōu)化應(yīng)用之選

趙維綱

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科與國家衛(wèi)生健康委員會重點實驗室，北京 100730

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者胰島β細胞功能絕對受損，起病時即需起始胰島素替代治療，并需維持終生[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者隨著病程延長和胰島β細胞功能的進行性減退，多數(shù)最終也需胰島素治療。中國2型糖尿病防治指南[2]推薦，在胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖，需進一步優(yōu)化治療方案，進行胰島素強化治療。胰島素強化治療方案包括每日多次胰島素注射(multiple daily injection，MDI)和持續(xù)皮下胰島素輸注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)。CSII較MDI更接近生理性胰島素分泌模式。與MDI的強化胰島素治療方案相比，CSII治療減少低血糖發(fā)生的風(fēng)險[3,4]，顯著降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)，同時減少胰島素用量[5]。這可能得益于胰島素泵中基礎(chǔ)成分胰島素輸注吸收得更好，在皮下組織吸收的變異性小，基礎(chǔ)胰島素濃度穩(wěn)定[6]。此外，胰島素泵無需單獨注射，使用方便靈活，患者依從性高，有利于提高患者生活質(zhì)量。基于療效、安全性和治療滿意度等方面具有明確優(yōu)勢，胰島素泵在糖尿病患者治療中的應(yīng)用不斷增加。胰島素泵進入中國市場已有20余年，個人長期泵使用者接近4萬，其中44%為T1DM患者，54%為T2DM患者，其他原因引起的糖尿病患者約占2%。約有3000家中國醫(yī)院開展了胰島素泵院內(nèi)治療，推測接受短期胰島素泵治療的患者已超過百萬[7]。

1 以指南為綱，規(guī)范胰島素泵臨床應(yīng)用

隨著胰島素泵臨床應(yīng)用的不斷推廣，需要制定臨床指南以規(guī)范其使用。在這一形勢下，國內(nèi)外多個內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)布了適用于本國臨床現(xiàn)狀的胰島素泵治療指南。下文將結(jié)合中外胰島素泵治療指南，討論胰島素泵治療的適應(yīng)證、血糖控制目標(biāo)、劑量設(shè)定與分配、胰島素制劑選擇，重點關(guān)注胰島素泵治療中的常見不良反應(yīng)，并分析其影響因素和解決方案。

1.1 胰島素泵治療的適應(yīng)證由于胰島素泵設(shè)備和耗材花費不菲，臨床醫(yī)生需要掌握胰島素泵治療的適應(yīng)證，以便合理選擇適當(dāng)?shù)幕颊摺?014年中國胰島素泵治療指南[7]和2016年美國內(nèi)分泌學(xué)會(The Endocrine Society，TES)成人CSII指南[8]給出了胰島素泵治療適應(yīng)證的相關(guān)推薦。2016 TES成人CSII指南還指出，任何類型的糖尿病住院患者可繼續(xù)使用胰島素泵，前提是醫(yī)院有明確的方案評估患者是否適合胰島素泵治療，并有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測和安全流程。2020美國糖尿病學(xué)會(American DiabetesAssociation，ADA)指南[9]也就CSII的適用人群給出了相應(yīng)建議。詳見表1?？傊?，中外指南均推薦長期依賴胰島素注射、血糖控制難度較大和期望改善治療滿意度的糖尿病患者可采用胰島素泵治療，同時需要加強血糖監(jiān)測，并建立完善的安全處理流程。

表1 國內(nèi)外指南推薦的胰島素泵治療適應(yīng)證

1.2 胰島素泵的劑量設(shè)定與劑量分配[7]在胰島素泵中只能使用短效胰島素或速效胰島素類似物，速效胰島素類似物效果更佳。對未接受過胰島素治療的患者，根據(jù)不同的糖尿病類型胰島素劑量設(shè)定為：1型糖尿?。阂蝗湛偭?IU)＝體重(kg)×(0.4～0.5)；2型糖尿?。阂蝗湛偭?IU)＝體重(kg)×(0.5～1.0)。對已接受胰島素治療者，開始胰島素泵治療時的劑量設(shè)定見表2。

表2 已接受胰島素治療者換用胰島素泵治療時每日胰島素用量的換算

2 胰島素泵故障的機械原因及優(yōu)化方案

胰島素泵在使用過程中，可能會因輸液管路的問題(移位、堵塞)，導(dǎo)致胰島素輸注異常，使患者面臨酮癥和糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoaci-dosis,DKA)的風(fēng)險，因此，必須及早識別和管理[9]。胰島素泵管路堵塞可能導(dǎo)致患者發(fā)生無法解釋的高血糖。一項隨機、開放標(biāo)簽的交叉對照研究[10]將T1DM患者胰島素泵治療采用不同胰島素制劑進行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，谷賴胰島素、門冬胰島素和賴脯胰島素組每例患者每月發(fā)生的無法解釋的高血糖或堵管事件分別為2.02、1.32和1.54，無法解釋的高血糖分別為1.61、1.04和1.22，堵管分別為0.41、0.28和0.31。門冬胰島素組無法解釋的高血糖和堵管發(fā)生率均為最低，且與谷賴胰島素組的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

對多項研究報告的綜合回顧提示，胰島素泵導(dǎo)管中堵塞的物質(zhì)可能為胰島素的等電點沉淀物、胰島素纖維或纖維蛋白沉積[11-13]。胰島素制劑的穩(wěn)定性決定胰島素分子在不同環(huán)境因素影響下發(fā)生沉淀、纖維化、結(jié)晶等變化的傾向性。胰島素較長時間儲存于儲藥器中，受不同環(huán)境因素的影響(pH變化、暴露于較高溫度、震蕩和/或接觸疏水表面等)，可能誘導(dǎo)胰島素構(gòu)象改變，導(dǎo)致胰島素沉淀、化學(xué)降解和/或纖維化。在纖維化過程中，胰島素分子異常折疊和相互黏附，形成大分子量纖維，可能影響胰島素輸注。當(dāng)藥劑的pH值降低時，則可能發(fā)生等電點沉淀[14,15]。這些變化都可能導(dǎo)致輸注管路堵塞。

2.1 等電點越低，對抗等電點沉淀的能力更強蛋白質(zhì)分子主要以兩性離子形式存在，等電點沉淀是指當(dāng)溶液的pH處于蛋白質(zhì)的等電點時，其分子凈電荷為零(即正負電荷相等)，此時蛋白質(zhì)分子顆粒在溶液中因沒有相同電荷的相互排斥，分子相互之間的作用力減弱，其顆粒極易碰撞、凝聚而產(chǎn)生沉淀，所以蛋白質(zhì)在等電點時，其溶解度最小，最易形成沉淀物[16]。在胰島素泵給藥過程中，由于二氧化碳的不斷滲入，使導(dǎo)管內(nèi)溶液的pH值逐漸降低而趨近于胰島素制劑的等電點，進而發(fā)生等電點沉淀[13]。理論上講，在胰島素溶液pH值降低過程中，胰島素等電點越低，越不容易發(fā)生等電點沉淀。

Poulsen的一項研究[13]中通過暴露于二氧化碳或添加稀鹽酸降低環(huán)境pH值誘導(dǎo)門冬胰島素、賴脯胰島素和常規(guī)人胰島素(等電點分別為5.10、5.40和5.65)發(fā)生沉淀。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)10%和90%的門冬胰島素、賴脯胰島素、常規(guī)人胰島素發(fā)生沉淀的pH值分別為5.90和5.67、6.41和6.30、6.18和5.95。由于不同胰島素的等電點不同，誘導(dǎo)10%的門冬胰島素發(fā)生沉淀所需H+的當(dāng)量最高(5.49nmol/L)，而誘導(dǎo)10%的賴脯胰島素和常規(guī)人胰島素發(fā)生沉淀的H+當(dāng)量幾乎相同，分別為4.46nmol/L和4.32nmol/L。Poulsen的另一項研究[17]通過加入稀鹽酸降低pH值，使用反相高效液相色譜方法檢測具有相同等電點(均為5.10)的門冬胰島素和谷賴胰島素發(fā)生等電點沉淀的程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)50%的門冬胰島素和谷賴胰島素發(fā)生沉淀的pH值分別為5.86和6.64，誘導(dǎo)50%的兩種胰島素發(fā)生等電點沉淀所需H+的數(shù)量分別為5.27nmol和4.14nmol，即在pH值降低過程中，谷賴胰島素較門冬胰島素更早發(fā)生等電點沉淀。門冬胰島素在pH不斷降低條件下發(fā)生沉淀較晚的原因可能為其本身pH值較低，需要更大數(shù)量的酸誘導(dǎo)等電點沉淀。

Poulsen的上述兩項研究提示，在與賴脯胰島素、常規(guī)人胰島素和谷賴胰島素的比較中，門冬胰島素都是對抗等電點沉淀能力最強和最晚發(fā)生沉淀的產(chǎn)品[13,17]，支持門冬胰島素具有更強的化學(xué)穩(wěn)定性。

2.2 添加鋅作為穩(wěn)定劑，更好地對抗纖維化胰島素制劑中將鋅作為穩(wěn)定劑，目的是增加胰島素的穩(wěn)定性，促使胰島素自身結(jié)合成六聚體，減少胰島素纖維化[15,18]，進而可減少管路堵塞。目前含鋅胰島素制劑包括門冬胰島素、賴脯胰島素、所有人胰島素以及生理分泌的胰島素；無鋅胰島素制劑為谷賴胰島素，這種制劑利用表面活性劑聚山梨酯20作為穩(wěn)定劑[19]。Senstius的研究[20]中將門冬胰島素于(37±2)℃儲藥器中保存不超過7d，并暴露于穩(wěn)定每日24h機械震蕩等模擬最差CSII臨床使用條件下，評估門冬胰島素的穩(wěn)定性和效力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)7d后門冬胰島素保持≥99%的效力，且未見發(fā)生纖維化或沉淀，提示門冬胰島素具有很好的穩(wěn)定性。Senstius等的另一項研究[21]也顯示，在體外模擬CSII輸注條件下，門冬胰島素的抗纖維化物理學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)于谷賴胰島素，無活性高分子量蛋白(不溶性胰島素纖維)的形成少于谷賴胰島素，推測原因可能為表面活性劑聚山梨酯20的抗纖維化作用弱于六聚體穩(wěn)定劑鋅。

當(dāng)用于胰島素泵時，穩(wěn)定性強的胰島素制劑較少形成沉淀和纖維化等堵塞輸注管路，直接導(dǎo)致堵管率降低。門冬胰島素、賴脯胰島素和谷賴胰島素用于胰島素泵的藥代動力學(xué)特性、理化穩(wěn)定性以及泵兼容性的研究[11,22]發(fā)現(xiàn)，門冬胰島素用于胰島素泵的理化穩(wěn)定性最強，總堵管率最低。

3 結(jié)論

本文以中外指南及相關(guān)研究文獻為基礎(chǔ)，深入分析了胰島素制劑穩(wěn)定性對胰島素泵正常工作和血糖控制的影響，認(rèn)為穩(wěn)定性較強的胰島素制劑門冬胰島素在胰島素泵治療中可能更具優(yōu)勢。