達格列凈對1型糖尿病病人血糖波動影響的Meta分析

喬 順，王 彥

糖尿病是世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題之一，2013年慢性病及危險因素研究結(jié)果顯示，我國成人糖尿病患病率為10.9%，而接受治療的糖尿病病人中僅49.2%血糖達標[1]。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是評價血糖控制的重要指標之一，但其不能評估血糖波動性[2]。不同的糖尿病病人，即使HbA1c相似，可能由于血糖波動程度不同，糖尿病相關并發(fā)癥發(fā)生風險亦可能不同。實現(xiàn)血糖精細化管理，不僅需要HbA1c達標，加強血糖波動的管理也是重要手段[3]。血糖波動指全天血糖水平波動，包括低血糖和餐后血糖升高[4]。糖尿病病人血糖波動受胰島β細胞功能、飲食、藥物等因素影響[5-6]。血糖波動引起氧化應激激活、內(nèi)皮功能障礙和慢性炎癥狀態(tài)，造成血管損傷，是導致繼發(fā)性糖尿病并發(fā)癥的主要機制[7]。有研究表明，血糖波動與糖尿病相關生活質(zhì)量[8]呈負相關。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)病人自身β細胞功能減退甚至衰竭[9]，體內(nèi)胰島素絕對缺乏，血糖調(diào)節(jié)能力差，更易出現(xiàn)血糖波動[5]。單用胰島素治療常不能控制血糖，同時胰島素強化治療易導致低血糖、體重增加等不良反應[10]，這些是糖尿病心血管疾病的重要危險因素[11]。血糖波動是T1DM病人發(fā)生低血糖的獨立危險因素[12]。因此，在不增加低血糖及其他相關并發(fā)癥風險情況下改善血糖是治療T1DM的重要目標。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)通過抑制腎臟近端小管對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖隨尿排泄，從而降低血糖[13]；SGLT2i可降低血壓、減輕體重、改善血脂[14]，低血糖風險較低[15]。達格列凈是SGLT2i的代表藥物[16]，已批準用于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和體質(zhì)指數(shù)>27 kg/m2的T1DM病人治療[17]。有研究表明，達格列凈治療T1DM和T2DM具有相似的藥代動力學和藥效學[18]。達格列凈可用于T1DM的胰島素輔助治療，有效防止T1DM病人與體重增加及血糖波動[19-20]。目前關于達格列凈對T1DM病人血糖波動影響的Meta分析較少。本研究系統(tǒng)評價達格列凈對T1DM病人血糖波動的影響，以期為T1DM病人使用達格列凈治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“達格列凈”“1型糖尿病”為中文檢索詞，以“Dapagliflozin”“Diabetes Mellitus，Type 1”為英文檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2019年11月。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點確定檢索方式，檢索式的構(gòu)建經(jīng)多次預檢索確定。

1.2 篩選標準

1.2.1 研究類型 達格列凈與安慰劑治療T1DM血糖波動的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，無論是否采用分配隱藏及盲法。

1.2.2 納入標準 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT；研究對象為T1DM病人；試驗組應用達格列凈，對照組應用安慰劑。

1.2.3 排除標準 非人類試驗；綜述和Meta分析；會議摘要及病例報道；非T1DM病人；正在進行的研究；不能提供所需數(shù)據(jù)的文獻；重復報道的文獻。

1.2.4 干預措施 試驗組應用達格列凈；對照組應用安慰劑。

1.2.5 觀察指標 平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)和24 h平均血糖水平。

1.3 文獻篩選與資料提取 檢索后的文獻由兩位研究者分別進行篩選，若存在分歧，與第3位研究者協(xié)商解決；若資料不足，向通訊作者求助。提取數(shù)據(jù)包括一般資料和研究特征(研究對象的基本資料、干預措施、結(jié)局指標)。

1.4 質(zhì)量評價 按照Cochrane風險偏倚評估工具進行質(zhì)量評價。質(zhì)量評價內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、損耗、選擇性報道結(jié)果及其他可能偏倚。根據(jù)發(fā)生偏倚的可能性分為3級：A、B、C級，其中，A級為偏倚的可能性較低；B級為偏倚的可能性中等；C級為偏倚的可能性較高。存在分歧時與第3位研究者協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件與第3位研究者協(xié)商解決后進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均方差(MD)表示，各效應量以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。采用χ2檢驗判斷異質(zhì)性，若P>0.1或I2<50%，采用固定效應模型進行分析；若P<0.1或I2>50%，則分析異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型進行分析。必要時進行敏感性分析檢驗結(jié)果穩(wěn)定性，并對納入研究的發(fā)表偏倚進行估計。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略及方法，獲取相關文獻929篇，采用Endnote X7.4進行文獻篩選。刪除重復文獻200篇，通過閱讀題名和摘要刪除708篇，再通過閱讀全文刪除18篇，最終納入3篇文獻，共1 661例病人，詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本特征(見表1)

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 納入的3項研究均使用交互式語音/網(wǎng)絡應答系統(tǒng)進行隨機分組，均采用雙盲法，提及具體損耗人數(shù)。詳見表2。

表2 納入文獻質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 達格列凈與安慰劑對T1DM病人MAGE的影響 3篇[21-23]文獻均提及達格列凈與安慰劑對T1DM病人MAGE的影響。對各研究數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果具有明顯異質(zhì)性(I2=66%，P=0.05)，故采用隨機效應模型進行分析。與安慰劑比較，達格列凈可明顯降低T1DM病人MAGE，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.80，95%CI(-1.22，-0.37)，P=0.000 2]，詳見圖2。敏感性分析未發(fā)現(xiàn)影響結(jié)果的研究。亞組分析顯示，與安慰劑比較，達格列凈5 mg和10 mg均能降低T1DM病人MAGE，詳見圖3、圖4。

圖2 達格列凈與安慰劑對MAGE影響的森林圖

圖3 達格列凈5 mg與安慰劑對MAGE影響的森林圖

圖4 達格列凈10 mg與安慰劑對MAGE影響的森林圖

2.4.2 達格列凈與安慰劑對T1DM病人24 h平均血糖水平的影響 3篇[21-23]文獻均提及達格列凈與安慰劑對T1DM病人24 h平均血糖水平的影響。對各研究數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，納入研究之間具有同質(zhì)性(I2=0%，P=0.74)，故采用固定效應模型進行分析。與安慰劑比較，達格列凈可降低T1DM病人24 h平均血糖水平，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.97，95%CI(-1.15，-0.79)，P<0.000 01]，詳見圖5。敏感性分析未發(fā)現(xiàn)影響結(jié)果的研究。亞組分析顯示，與安慰劑比較，達格列凈5 mg和10 mg均能降低T1DM病人24 h平均血糖水平，詳見圖6、圖7。

圖5 達格列凈與安慰劑對24 h平均血糖水平影響的森林圖

圖6 達格列凈5 mg與安慰劑對24 h平均血糖水平影響的森林圖

圖7 達格列凈10 mg與安慰劑對24 h平均血糖水平影響的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 本次Meta分析僅納入3篇RCT，不宜進行漏斗圖分析，發(fā)表偏倚可能存在。

3 討 論

慢性高血糖和血糖波動是糖尿病的重要特征，血糖波動在糖尿病控制和預防血管并發(fā)癥中發(fā)揮的作用越來越受到人們的關注。有專家建議，全球抗糖尿病策略將血糖控制因素均降至最低，包括HbA1c、空腹及餐后血糖水平、血糖波動[6]。T1DM病人低血糖及體重增加等不良反應，限制了胰島素的使用，常導致血糖控制難以達標。為克服這些局限性，目前研究具有不同作用機制其他藥物的應用[24]。達格列凈獨立于胰島素發(fā)揮作用，可改善血糖波動及代謝指標[25]，提高T1DM病人治療滿意度[8]，未增加胰島素相關風險[26]。因此，進行胰島素治療的T1DM病人中加用達格列凈可優(yōu)化血糖控制，具有潛在的降低糖尿病血管并發(fā)癥的特點。一項基于DEPICT-1和DEPICT-2數(shù)據(jù)的成本效益分析表明，與安慰劑比較，達格列凈作為胰島素的輔助治療藥物是經(jīng)濟有效的選擇[27]。關于T1DM病人中應用達格列凈的藥物經(jīng)濟學指標需進一步研究。

動態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring，CGM)監(jiān)測全天血糖變化，可準確、全面地反映血糖波動特征。有研究表明，使用胰島素治療的T1DM病人中，進行CGM的治療組較未行CGM的治療組更能降低HbA1c和低血糖發(fā)生率[28-29]。因此，較多指南與共識均建議使用CGM評估血糖波動，如MAGE、血糖變異系數(shù)、血糖在目標范圍內(nèi)[2]。MAGE是CGM中反映血糖波動最具代表性的指標。有研究者曾使用MAGE評估血糖波動與氧化應激關系[30]，因而MAGE被認為是反映血糖波動的“金標準”。

本次Meta分析結(jié)果表明，達格列凈在改善T1DM病人MAGE、24 h平均血糖水平方面較安慰劑更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學意義。亞組分析表明，達格列凈5mg、10mg兩種劑量在改善T1DM病人MAGE、24h平均血糖水平方面優(yōu)于安慰劑。本研究存在一些潛在的局限性：納入RCT數(shù)量較少，部分研究未報道有關結(jié)果或不能提取到合適的數(shù)據(jù)，此類研究的刪除可能對本次Meta分析結(jié)果產(chǎn)生影響。本次納入的研究均以MAGE作為觀察指標，各研究基線健康狀況差異可能導致異質(zhì)性。隨訪時間相對較短，無法充分評價達格列凈對血糖波動的長期影響。本研究觀察達格列凈對T1DM病人血糖波動的影響并進行Meta分析，根據(jù)不同劑量的達格列凈進行亞組分析。納入的3項研究均采用CGM監(jiān)測血糖水平，以MAGE作為評價指標，較有說服力。本研究對達格列凈在T1DM病人中的應用提供了證據(jù)，但仍需進一步研究評估其長期影響及安全性。

現(xiàn)有證據(jù)表明，接受胰島素治療的T1DM病人中，達格列凈削弱血糖波動方面可能是有效的。然而，由于本研究納入數(shù)量較少，今后需更多高質(zhì)量、大規(guī)模的臨床研究進一步證實。