晚孕期母血漿D-二聚體對(duì)妊娠期高血壓疾病的診斷價(jià)值

陳益明， 黃建霞， 施曉春， 何 佩， 沈涌海

[1.杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院（杭州市婦幼保健院）產(chǎn)前篩查實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310008；2.杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院（杭州市婦幼保健院）產(chǎn)科，浙江 杭州 310008；3.杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院（杭州市婦幼保健院）檢驗(yàn)科，浙江 杭州 310008]

妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorders of pregnancy，HDP）包括妊娠高血壓（gestational hypertension，GH）和子癇前期（preeclampsia，PE）等，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期死亡的主要原因之一，使高達(dá)10%的妊娠復(fù)雜化；在拉丁美洲和加勒比地區(qū)，HDP導(dǎo)致近26%的孕產(chǎn)婦死亡，而在非洲和亞洲，HDP致死的孕產(chǎn)婦占孕產(chǎn)婦死亡總數(shù)的9%[1-2]。GH在欠發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病率較高（印度為14.0%，巴基斯坦為11.6%，莫桑比克為16.8%），子癇罕見（＜0.5%）[3]。患HDP的女性在生命后期心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比正常孕婦高出2倍[4]。PE是HDP最有代表性的類型，病因和發(fā)病機(jī)制至今仍未被完全闡明，嚴(yán)重威脅母親及圍生兒健康，是孕產(chǎn)婦死亡的第2大原因[1-2]。D-二聚體（D-dimer，DD）是纖溶酶介導(dǎo)纖維蛋白切割最小的片段，在正常妊娠中，DD水平隨妊娠進(jìn)展而逐漸升高，有嚴(yán)重GH特征患者體內(nèi)DD水平顯著高于沒(méi)有嚴(yán)重GH特征患者[5]。為探究晚孕期母血漿DD水平與HDP的相關(guān)性及其診斷價(jià)值，本研究通過(guò)檢測(cè)594例患HDP的孕婦和同時(shí)期1 705名正常孕婦血清DD的水平，比較不同程度HDP的DD水平分布狀況及臨床診斷價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2014年11月—2019年4月在杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院（杭州市婦幼保健院）產(chǎn)科就診的29 096例孕婦的資料，剔除重復(fù)檢測(cè)結(jié)果后，納入2 299例，其中正常孕婦（順產(chǎn)、活產(chǎn)，且無(wú)其他并發(fā)癥）1 705例（對(duì)照組）、GH孕婦299例（GH組）、PE孕婦158例（PE組）、重度子癇前期（severe preeclampsia，SPE）孕婦137例（SPE組），4個(gè)組孕婦年齡分別為22～36歲、22～40歲、21～39歲、23～41歲。本研究通過(guò)杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院（杭州市婦幼保健院）倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，按疾病發(fā)展嚴(yán)重程度將HDP分為GH、PE和SPE。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙胎、多胎妊娠；合并慢性高血壓、心臟病、腎病、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、結(jié)締組織病、血液病等慢性疾病史；吸煙；輔助生殖（試管嬰兒）；隨訪結(jié)果為21、18、13三體綜合征以及其他出生缺陷；有免疫治療及輸血史；孕期有特殊用藥史；資料信息不全；孕產(chǎn)婦信息與血清標(biāo)本不匹配；凝血酶檢測(cè)結(jié)果重復(fù)。

1.3 儀器與試劑

采用CA-8000全自動(dòng)血凝分析儀及原裝配套試劑和校準(zhǔn)品（日本Sysmex公司）進(jìn)行DD檢測(cè)，試劑批號(hào)為46781。

1.4 方法

抽取妊娠第28～32周孕婦空腹靜脈血置于109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝管中，采集后立即顛倒混勻，1 760×g離心5 min分離血漿，在室溫下4 h內(nèi)完成DD檢測(cè)。每天采用高值和低值2個(gè)水平質(zhì)控品進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，且每年參加我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心組織的室間質(zhì)評(píng)成績(jī)合格，確保檢測(cè)結(jié)果的精密度和準(zhǔn)確度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Excel 2013軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否為正態(tài)分布。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）[百分位數(shù)（P2.5～P97.5）]表示。多組資料間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，2個(gè)組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)晚孕期母血漿DD水平對(duì)PE的診斷價(jià)值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4個(gè)組孕婦血漿DD水平比較

GH組、PE組和SPE組晚孕期母血漿DD水平分別為1 730（520～9 080） μg/L、1 950（679～7 512） μg/L和2 030（538～6 533） μg/L，高于對(duì)照組的1 520（577～6 016） μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=54.592，P＜0.001），且隨病情進(jìn)展，晚孕期母血漿DD水平逐漸升高。見表1和圖1。

2.2 晚孕期母血漿DD水平對(duì)GH、PE、SPE的診斷價(jià)值

晚孕期母血漿DD水平診斷GH的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.560（0.525～0.595，P=0.001），當(dāng)晚孕期母血漿DD的最佳臨界值為1 325 μg/L時(shí)，對(duì)應(yīng)的敏感性、特異性分別為0.746、0.389；晚孕期母血漿DD水平診斷PE的AUC為0.614（0.567～0.660，P＜0.001），當(dāng)晚孕期母血漿DD的最佳臨界值為1 875 μg/L時(shí)，對(duì)應(yīng)的敏感性、特異性分別為0.544、0.652；晚孕期母血漿DD水平診斷SPE的AUC為0.640（0.589～0.692，P＜0.001），當(dāng)晚孕期母血漿D D水平的最佳臨界值為1 795 μg/L時(shí)，對(duì)應(yīng)的敏感性、特異性分別為0.635、0.624。將GH組、PE組和SPE組數(shù)據(jù)合并后作ROC曲線，評(píng)價(jià)晚孕期母血漿DD水平對(duì)HDP的診斷價(jià)值，AUC為0.593（0.566～0.620，P＜0.001），當(dāng)晚孕期母血漿DD的最佳臨界值為1 645 μg/L時(shí)，對(duì)應(yīng)的敏感性、特異性分別為0.603、0.561。見表2和圖2。

表1 晚孕期母血漿DD水平比較

圖1 各組晚孕期母血漿DD水平分布情況

表2 晚孕期母血漿DD水平對(duì)HDP的診斷價(jià)值

圖2 晚孕期母血漿DD水平診斷HDP的ROC曲線

3 討論

HDP會(huì)影響3%～10%的孕婦，延遲分娩會(huì)增加孕產(chǎn)婦風(fēng)險(xiǎn)，而提前分娩會(huì)增加胎兒風(fēng)險(xiǎn)，因此分娩時(shí)機(jī)非常重要[7]。PINHEIRO等[8]對(duì)DD和PE的相關(guān)性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，結(jié)果表明，與血壓正常的孕婦相比，晚孕期母血漿DD水平升高與PE相關(guān)。這些初步結(jié)果表明，整個(gè)妊娠期間需進(jìn)行額外綜合研究，包括建立最佳臨界值，以充分闡明DD在PE診斷/預(yù)后中的作用。KUCUKGOL等[9]的研究結(jié)果表明，DD水平升高（比值比為4.97，95%CI為1.220～20.290）與PE顯著相關(guān)。DD水平升高表明止血異常，與血壓升高一起，反映心血管/血栓形成趨勢(shì)增加[10]。因此，本研究主要針對(duì)晚孕期母血漿DD水平對(duì)HDP的診斷價(jià)值進(jìn)行回顧性探討。

本研究結(jié)果顯示，GH組、PE組和SPE組晚孕期母血漿DD水平分別為1 730 μg/L、1 950 μg/L和2 030 μg/L，均高于對(duì)照組的1 520 μg/L，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=54.592，P＜0.001），且隨HDP病情進(jìn)展，晚孕期母血漿DD水平逐漸升高。文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[11-12]。DUSSE等[14]的研究結(jié)果表明，血壓正常孕婦和PE孕婦相比，患有SPE的孕婦的血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）和DD水平升高，DD水平升高表明機(jī)體處于高凝狀態(tài)。XIONG等[15]的研究結(jié)果表明，與血壓正常孕婦相比，患PE的孕婦在產(chǎn)前和產(chǎn)后血漿中組織因子、血管性血友病因子和可溶性P-選擇素水平較高，組織因子途徑抑制物、抗凝血酶Ⅲ和DD水平較低[12]，與本研究結(jié)果相反。

DD水平診斷GH、PE和SPE的AUC分別為0.560、0.614和0.640，表明DD水平對(duì)PE和SPE的診斷價(jià)值高于GH。MARCQ等[16]認(rèn)為在PE患者中，血漿DD水平診斷PE的AUC為0.901，預(yù)測(cè)PE的敏感性為0.962，特異性為0.714，高于本研究結(jié)果?？傊碓衅谀秆獫{DD水平對(duì)HDP有診斷價(jià)值。

（志謝：浙江博圣生物技術(shù)有限公司數(shù)據(jù)分析部魯曉和高慧云老師，在本研究數(shù)據(jù)匹配、ROC曲線圖制作等工作中付出辛勤勞動(dòng)，在此表示感謝?。?/p>