甲氨蝶呤致肝纖維化1例

張 明，任媛媛，周 利，張玉姣

（中日友好醫(yī)院 感染疾病科，北京 100029）

患者男性，61 歲，主因“發(fā)現(xiàn)肝酶升高2年，AFP 升高1 個(gè)月”入院?；颊?年前門診查肝功能示肝酶升高，（數(shù)值不詳），無惡心、納差等不適，不規(guī)律使用保肝藥物（異甘草酸鎂注射液、甘草酸二胺腸溶膠囊），治療后可降至正常，但復(fù)查仍反復(fù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。1 個(gè)月前就診我科，查ALT 升高（52 IU/L），AFP 升高（74.75ng/ml），予雙環(huán)醇保肝治療。1d 前復(fù)查ALT 38IU/L，AFP 62.98ng/ml；腹部超聲示彌漫性肝損傷、脾大；肝臟彈性超聲：11.81KPa（F3～F4）。既往銀屑病40年，8年前出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀后口服甲氨蝶呤10mg，每周2 次治療（累積劑量約4g）。否認(rèn)其他基礎(chǔ)疾病及使用其他藥物；否認(rèn)接觸化學(xué)等有毒物品；個(gè)人史、家族史無特殊。

入院查體：生命體征平穩(wěn)，神志、精神正常，全身皮膚黏膜無黃染，散在皮損，未見肝掌、蜘蛛痣，心肺查體無異常，腹部平軟，無腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛，肝臟未觸及，左上腹肋緣下可觸及脾臟，無移動(dòng)性濁音，四肢關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，雙下肢無浮腫。入院后檢驗(yàn)結(jié)果回報(bào)：甲胎蛋白60.38ng/ml，血清CA-199 50.48U/ml，凝血：APTT 48s；血、尿、便常規(guī)，甲功、HAV、HBV、HCV、HEV、CMV、EB、自免肝抗體譜、銅藍(lán)蛋白、IgG4 亞類、血清鐵蛋白等未見異常。腹部增強(qiáng)CT：膽囊炎、脾大、胃底靜脈輕度曲張。心電圖、胸片未見異常。為進(jìn)一步明確病因?qū)颊咝懈未┐袒顧z。病理診斷：慢性甲氨蝶呤中毒、肝纖維化，符合甲氨蝶呤引起的肝損傷（Roenigk 分級(jí)）Ⅲb 級(jí)[1]（圖1、2，見彩插二）。結(jié)合患者的病史、查體、輔助檢查、病理，考慮患者為甲氨蝶呤引起的肝損傷，診斷明確。治療上予以停用甲氨蝶呤，并予保肝、降酶治療?；颊咿D(zhuǎn)氨酶正常、AFP 持續(xù)下降，病情好轉(zhuǎn)出院，門診隨診。

討論患者無長(zhǎng)期大量飲酒史，入院后查病毒性肝炎指標(biāo)、腹部影像學(xué)、腹部血管造影未見異常，同時(shí)自免肝抗體譜、銅藍(lán)蛋白、IgG4 亞類、血清鐵蛋白等也未見異常?；颊邿o應(yīng)用“土三七”病史，無血吸蟲病史，除外常見肝硬化原因?；颊呒韧虚L(zhǎng)期應(yīng)用甲氨蝶呤病史，累計(jì)使用劑量約4g。甲氨蝶呤多用于治療銀屑病、惡性腫瘤及風(fēng)濕免疫性疾病，在皮膚科及風(fēng)濕科應(yīng)用廣泛。肝毒性仍然是甲氨蝶呤最嚴(yán)重的副作用之一，肝毒性來源于甲氨蝶呤肝微粒體毒性代謝產(chǎn)物，它誘導(dǎo)纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化，還可導(dǎo)致原發(fā)性肝癌[2]。此病例也通過肝臟穿刺病理證實(shí)，肝臟病變符合慢性甲氨蝶呤中毒，同時(shí)發(fā)生肝纖維化。

國內(nèi)學(xué)者很早就提示甲氨蝶呤有肝損傷副作用[3]，也有相關(guān)的病例報(bào)道，肝損傷較輕，未至肝纖維化[4]。國外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，甲氨蝶呤的單劑量給藥可顯著改變大鼠肝功能，并同時(shí)導(dǎo)致氧化還原狀態(tài)紊亂，提示凝血產(chǎn)物纖維蛋白的肝組織聚集可能在甲氨蝶呤誘發(fā)的肝損傷的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用[5]。但并非所有使用甲氨蝶呤的患者都會(huì)發(fā)生肝纖維化，肝纖維化發(fā)生與否與原發(fā)疾病、用藥劑量、用藥時(shí)間相關(guān)。合并非酒精性脂肪性肝病、病毒性乙型/丙型肝炎、大量飲酒、超重、胰島素抵抗的銀屑病患者更容易發(fā)生肝纖維化[6，7]。長(zhǎng)期使用甲氨蝶呤，當(dāng)總量＞4g時(shí)有20%～25%的患者可出現(xiàn)肝纖維化[8]。瞬時(shí)彈性成像（如Fibroscan），基于ALT、γ-GT、總膽紅素等血清學(xué)指標(biāo)的Fibro Test 等無創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)有助于評(píng)估甲氨蝶呤使用過程中的肝纖維化和肝脂變[9，10]。

臨床上長(zhǎng)期使用甲氨蝶呤時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者肝功能和肝纖維化指標(biāo)；當(dāng)遇到不明原因肝纖維化時(shí)，不僅需要篩查常見的病毒性、酒精性、遺傳代謝性肝病，還應(yīng)詳細(xì)詢問患者用藥史，必要時(shí)可行肝穿刺活檢明確診斷。

圖1 肝小葉失去正常結(jié)構(gòu)，肝細(xì)胞及胞核大小不等，多數(shù)胞核及核仁明顯增大，少數(shù)肝細(xì)胞呈大泡性脂變，脂泡較小，間質(zhì)內(nèi)中度單個(gè)核細(xì)胞浸潤（HE×200）。

圖2 肝組織纖維化明顯，大部鄰近匯管區(qū)相連，纖維組織伸向周圍肝實(shí)質(zhì)呈網(wǎng)格狀（網(wǎng)織+Masson×40）。