定制式醫(yī)療器械注冊審評要求探討

張世慶 孫嘉懌 劉斌 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心 （北京 100081）

近年來，隨著我國醫(yī)療環(huán)境的日益改善，個性化醫(yī)療需求得不到有效滿足的問題逐步凸顯，定制式醫(yī)療器械因其在個性化醫(yī)療領域的巨大潛力而引起了廣泛關注。在社會快速發(fā)展的今天，科技的進步為醫(yī)療器械帶來了生產(chǎn)工藝多樣性的選擇，也促進了定制式醫(yī)療器械研究成果轉化的實現(xiàn)。定制式醫(yī)療器械所開辟的研究新領域，正逐漸成為未來行業(yè)發(fā)展的重要方向之一。

與常規(guī)標準化、批量化生產(chǎn)的醫(yī)療器械特性明顯不同，定制式醫(yī)療器械是按照患者的特殊需求，由生產(chǎn)企業(yè)進行個體化設計、制造，其特點是產(chǎn)品各異且數(shù)量少。定制式醫(yī)療器械這一特殊性，導致的諸多不確定因素，如個性化需求不確定，產(chǎn)品數(shù)量少，無法達到檢測和常規(guī)臨床試驗所需樣本量要求等，使得該類產(chǎn)品無法完全按照標準化產(chǎn)品的模式進行注冊審評。迄今為止，定制式醫(yī)療器械的定義和涵蓋范圍在中國的法規(guī)體系中尚未明確，注冊審評也沒有可供借鑒的要求，因此該類產(chǎn)品的上市前評價已成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展亟需解決的問題之一。本文擬從定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品特點出發(fā)，探討其注冊審評相關要求，以期為研究人員提供參考。

1.定制式醫(yī)療器械定義及分類

1.1 定義（界定）

對于定制式醫(yī)療器械，雖然目前美國、歐盟等發(fā)達國家都有定義，不過其范圍界定區(qū)別相對較大，譬如美國，他們要求定制式醫(yī)療器械應依據(jù)臨床醫(yī)生的要求生產(chǎn)，產(chǎn)品設計應滿足獨特的病理解剖和生理條件，僅用于治療非常罕見的疾?。ㄇ闆r），境內(nèi)尚無治療該疾?。ㄇ闆r）的器械，且年生產(chǎn)數(shù)量不得超過5件[1]。相對于美國對該類器械的嚴格控制，歐盟的定義相對寬松，他們認為定制式醫(yī)療器械是依據(jù)一名合格醫(yī)療從業(yè)人員在其職能范圍出具的，包含具體設計特征的書面處方，為特定患者特別設計制造，且專供該患者使用的醫(yī)療器械[2]。從定義的角度來看，因其限定相對寬泛，歐盟定制式醫(yī)療器械的種類和數(shù)量遠遠多于美國。

加拿大和澳大利亞對于定制式醫(yī)療器械的定義與歐盟類似，認為該類產(chǎn)品應是根據(jù)醫(yī)療專業(yè)人員的具體要求設計，且預期僅用于一個個體，或用來滿足一名醫(yī)療從業(yè)人員操作的特殊需要的器械，上述兩國都制定了可能屬于定制式醫(yī)療器械的目錄[3,4]。

不同國家對定制式醫(yī)療器械的定義雖然不同，但是都強調(diào)了臨床醫(yī)生的重要作用和地位，我國對于該類產(chǎn)品的定義，可參照發(fā)達國家經(jīng)驗，突出臨床醫(yī)生在產(chǎn)品設計中的作用，明確適用群體以及作用主體，譬如：定制式醫(yī)療器械是生產(chǎn)企業(yè)依據(jù)醫(yī)生提出的治療要求或設計方案，為特定患者設計、制造，以滿足患者的特殊需求或醫(yī)生特殊操作的醫(yī)療器械。

1.2 分類

有定制需求的醫(yī)療器械種類繁多，常見的有假肢、矯形器、牙齒矯正器、義齒、骨科植入物等，對其安全性、有效性等方面技術上的把控，與產(chǎn)品的風險程度密切相關，因此對定制式醫(yī)療器械的管理應按照產(chǎn)品的風險程度，實行分類管理[5,6]。一般而言定制式手術工具可界定為低風險器械，按照分類規(guī)則，可納入一類或二類醫(yī)療器械管理，定制式植入性醫(yī)療器械應界定為高風險器械，可納入三類醫(yī)療器械管理。

對于定制式醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中使用的軟件，如創(chuàng)建定制式醫(yī)療器械形狀結構、增材打印控制軟件等，雖然上述軟件沒有直接應用于臨床，但是由于定制式產(chǎn)品生產(chǎn)模式的特殊性，軟件的質(zhì)量與產(chǎn)品的質(zhì)量息息相關，按照風險管理原則，對于那些與產(chǎn)品風險聯(lián)系緊密的軟件，可納入注冊管理，按照軟件要求提供相關注冊審評資料。

2.注冊審評相關要求

2.1 注冊人

相比常規(guī)產(chǎn)品，定制式醫(yī)療器械主要突出為特定患者設計、制造，以滿足患者的特殊需求，因此，建立良好的醫(yī)工交互機制，對于確保產(chǎn)品設計的科學性和有效性具有重要意義。另外，定制式醫(yī)療器械因為數(shù)量少，無法做到全性能檢測，只能實現(xiàn)對終產(chǎn)品部分性能的檢測，因此，具有同類產(chǎn)品的生產(chǎn)資質(zhì)或生產(chǎn)經(jīng)驗對于確保產(chǎn)品的安全有效也非常重要。對于高風險產(chǎn)品而言，可考慮以下要求：①加強源頭管理，定制式醫(yī)療器械注冊人應當與參與設計研發(fā)和使用的醫(yī)療機構簽訂協(xié)議，明確各方在產(chǎn)品設計、研發(fā)、使用中的職責。②定制式醫(yī)療器械注冊人應具備相應的生產(chǎn)資質(zhì)，具有生產(chǎn)同類標準化產(chǎn)品的資質(zhì)及經(jīng)驗，有相同工藝的同類標準化產(chǎn)品上市及其上市后良好的臨床應用數(shù)據(jù)。③考慮到定制式醫(yī)療器械生產(chǎn)模式的特殊性，申請注冊定制式醫(yī)療器械時，樣品不得委托其他企業(yè)生產(chǎn)。

2.2 臨床評價

標準化醫(yī)療器械可通過大樣本量的臨床試驗實現(xiàn)臨床評價，而定制式醫(yī)療器械因其設計各異且用量小，很難按照標準化產(chǎn)品臨床試驗方案實施，因此，如何對定制式醫(yī)療器械開展臨床評價具有很大的挑戰(zhàn)性。目前來看，已有的動物實驗數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、上市后不良事件監(jiān)測等，能彌補某些定制式醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)不足的缺陷。對于定制式醫(yī)療器械，可考慮依據(jù)產(chǎn)品風險，采取一定的策略，降低臨床使用風險。具體參考如下：

第一，合理使用非臨床試驗數(shù)據(jù)。通過臨床前研究（體外性能測試、動物實驗等）數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、倫理委員會的風險受益評估、使用前的患者知情同意、以及同類產(chǎn)品使用后的不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)等方面降低臨床使用風險。

第二，依據(jù)產(chǎn)品風險判定臨床試驗的必要性。①對于低風險產(chǎn)品而言，如定制式手術工具和定制式手術模型，結合同類標準品的臨床應用，其風險基本可控，可考慮豁免臨床試驗。②對于中等風險產(chǎn)品而言，如定制式植入醫(yī)療器械，根據(jù)產(chǎn)品及生產(chǎn)企業(yè)的情況不同，可考慮采用不同的臨床評價方式。若生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)工藝基本成熟，已有相同工藝的同類標準化產(chǎn)品上市，且無與產(chǎn)品質(zhì)量相關的嚴重不良事件記錄，或者具有同類產(chǎn)品的良好臨床研究數(shù)據(jù)，這類植入器械可考慮豁免臨床試驗。若生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)工藝相對成熟，但尚無同類標準化產(chǎn)品上市，在標準化產(chǎn)品臨床評估方法不適用的情況下，可根據(jù)定制式特點進行全面的風險評估，并結合非臨床研究結果，進行臨床評價。③對于較高風險定制式醫(yī)療器械而言，如含有藥物、生物活性物質(zhì)，組織工程產(chǎn)品等定制式植入醫(yī)療器械，除針對定制式特點進行風險評估以外，還要考慮整體風險，明確臨床試驗的研究內(nèi)容，設計合理的臨床試驗方案。

2.3 產(chǎn)品審評

作為上市前審批的重要環(huán)節(jié)，產(chǎn)品審評對于確保醫(yī)療器械的安全有效發(fā)揮了重要的作用，然而，對于定制式醫(yī)療器械而言，因其特殊性，除常規(guī)的技術要求外，生產(chǎn)過程和產(chǎn)品上市后數(shù)據(jù)的收集也應得到重點關注。因此，在目前法規(guī)的基礎上，對于高風險定制式醫(yī)療器械而言，應結合產(chǎn)品特點，調(diào)整部分要求，以確保產(chǎn)品的安全有效，可考慮如下幾個方面：

第一，鑒于生產(chǎn)模式的特殊性，定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求中不僅要包括適用的成品性能指標及相應的檢驗方法，還應包括設計、生產(chǎn)工藝、特殊風險等特殊要素指標及相應的檢驗方法。在生產(chǎn)制造信息中，明確新型加工工藝（如增材制造工藝）的設備、原材料、加工參數(shù)、成形方式、特殊后處理方法等制造信息。在說明書中，明確特殊的滅菌和消毒方法和參數(shù)，在注意事項中補充“僅供特定患者使用”，并提供定制式醫(yī)療器械使用風險的相關警示等。

第二，注冊證“結構及組成”中除載明適用的定制式醫(yī)療器械的性能、結構及組成外，還可增加生產(chǎn)工藝、尺寸范圍等特殊要求。注冊證“適用范圍”中應載明定制式醫(yī)療器械特定的適用范圍，明確具體使用部位。為確保產(chǎn)品安全，在注冊證中可考慮增加使用定制式醫(yī)療器械的醫(yī)療機構信息，規(guī)范使用定制式醫(yī)療器械的醫(yī)療機構。

第三，完善目錄管理模式。制定需要重點監(jiān)控的定制式醫(yī)療器械目錄，并建立相應的數(shù)據(jù)庫。注冊人應參照目錄，建立產(chǎn)品研制、生產(chǎn)、流通、使用的信息追溯制度，產(chǎn)品的設計研發(fā)過程、生產(chǎn)過程參數(shù)、產(chǎn)品檢測結果、特殊使用方法、臨床手術方案、臨床隨訪結果、不良事件等與產(chǎn)品相關的歷史文件應保存完整。使用單位可將目錄產(chǎn)品的名稱、醫(yī)工交互、關鍵性技術參數(shù)等信息以及與使用質(zhì)量安全密切相關的必要信息記載到病歷等相關記錄中。上述數(shù)據(jù)可作為產(chǎn)品上市后評價及注冊證延續(xù)的重要組成部分。

3.小結

定制式醫(yī)療器械的應用越來越廣泛，相比標準化醫(yī)療器械而言，不論是在生產(chǎn)模式還是適用范圍，都有諸多不同。為確保產(chǎn)品安全有效，尤其是高風險定制式醫(yī)療器械，有幾個方面可能需要特別關注：首先，注冊人應具備相應的研發(fā)能力及生產(chǎn)資質(zhì)；其次，建立包括醫(yī)工交互過程在內(nèi)的完整的質(zhì)量管理體系，以保證定制式醫(yī)療器械設計的科學性和生產(chǎn)的穩(wěn)定性；另外，在滿足標準化產(chǎn)品注冊申報相關要求的同時，提供定制相關風險防控措施及結果驗證數(shù)據(jù)；最后，確保上市后產(chǎn)品的可追溯性，做好臨床及不良事件數(shù)據(jù)的紀錄匯總，用于定制式醫(yī)療器械的再評價。

[1] U. S. Food and Drug Administration. Custom device exemption guidance for industry and food and drug administration staff [R/OL].2014-09-24.https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf.

[2] European Union. Official Journal of the European Union, MDR(REGULATION (EU) 2017/745 and IVDR(REGULATION (EU) 2017/746) [R/OL].2017-05-05 http://eurlex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=OJ:L:2017:117:FULL&from=EN.

[3] Therapeutic Goods Administration(TGA), Department of Health, Australian Government. Custom made medical devices, Information for sponsors, health professionals &manufacturers[R/OL].2016-02-23.https://www.tga.gov.au/custom-made-medical-devices.

[4] Health Canada(HC), Government of Canada. Medical Devices Regulations[R/OL].2017-06-19.http://laws-lois.justice.gc.ca/eng/regulations/SOR-98-282/.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊管理辦法(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號)[EB/OL].2014-07-30.http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0053/103756_2.html.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例(國務院令第680號)[EB/OL].2017-05-19.http://www.gov.cn/zhengce/content/2017-05/19/content_5195283.htm.