左旋咪唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性腎病綜合征患兒的療效及對(duì)血清sPD-1 sPD-L1的影響

李小梅, 鄧秀蘭，

(湖南省郴州市第一人民醫(yī)院， 湖南 郴州 423000)

兒童原發(fā)性腎病綜合征主要是由于諸多因素所致的腎小球基底膜通透性增加，繼而誘發(fā)大量蛋白從尿中丟失的一種綜合征，嚴(yán)重者可進(jìn)展成為慢性腎功能衰竭[1,2]。目前對(duì)于該病的治療主要以激素類藥物為主，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用激素治療也難以從根本上治療疾病。免疫功能紊亂是兒童原發(fā)性腎病綜合征發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，而較多研究也指出，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能在改善原發(fā)性腎病綜合征患兒預(yù)后中作用關(guān)鍵[3,4]。左旋咪唑作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)細(xì)胞免疫、體液免疫均具有較好的改善效果。可溶性程序性死亡受體1(sPD-1)、可溶性程序性死亡受體配體1(sPD-L1)在自身免疫性疾病的作用已被證實(shí)，具有調(diào)節(jié)免疫炎癥損傷等作用[5]。因此，本研究旨在探討左旋咪唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性腎病綜合征患兒的療效，并觀察其對(duì)血清sPD-1、sPD-L1的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2016年1月至2018年10月我院接診的90例原發(fā)性腎病綜合征患兒納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)，①符合原發(fā)性腎病綜合征患兒診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，有不同程度的水腫癥狀，尿常規(guī)顯示1周內(nèi)蛋白尿定性結(jié)果3+～4+或24h尿蛋白量≥50mg/kg，血清白蛋白(ALB)≤25g/L，血清總膽固醇(TC)≥5.7mmoL/L，三酰甘油(TG)≥1.70mmoL/L；②首次發(fā)病，發(fā)病至入院時(shí)間<2周；③年齡1～15歲；④患兒家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)，①遺傳性腎小球疾病、繼發(fā)性腎小球疾?。虎?4h尿蛋白>3.5g；③近期服用過(guò)糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥等；④?chē)?yán)重營(yíng)養(yǎng)不良；⑤合并其余重要器官功能障礙、造血系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染等；⑥精神異常；⑦對(duì)研究藥物有使用禁忌癥。通過(guò)隨機(jī)數(shù)表法，分為觀察組和對(duì)照組，每組45例，一般資料見(jiàn)表1，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法：兩組患兒均接受常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括抗凝、抗感染、利尿劑、保持水電解質(zhì)平衡等。對(duì)照組給予醋酸潑尼松片(規(guī)格5mg，廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207)治療，劑量1.5～2mg/kg/d，分3次口服，治療4周后，若尿蛋白轉(zhuǎn)陰則持續(xù)用藥2周后，減少劑量為10mg/kg/d，隔日晨服1次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合左旋咪唑片(規(guī)格25mg，廠家：山東仁和堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020819)治療，劑量25mg/kg，隔日口服1次。兩組連續(xù)用藥8周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療8周后，根據(jù)文獻(xiàn)[6]評(píng)價(jià)，痊愈：腎病綜合征表現(xiàn)完全消除，無(wú)水腫癥狀，多次檢測(cè)蛋白尿結(jié)果均為陰性，24h尿蛋白定量<0.2g，血清ALB>40g/L，腎功能正常；顯效：水腫緩解，24h尿蛋白定量0.2～0.6g或較治療前比較降低程度≥50%，血清ALB35～40g/L，腎功能基本正常；有效：水腫部分緩解，24h尿蛋白定量仍>0.6g，血清ALB25～34g/L；無(wú)效：未滿足上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：記錄治療前、治療8周后24h尿蛋白定量，并采集清晨空腹靜脈血5mL，置于3500r/min的條件下，離心10min，留取上層血清液，使用德國(guó)羅氏公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀cobas8000型檢測(cè)ALB、TC、TG的表達(dá)。

1.3.3免疫功能：包括體液免疫指標(biāo)和細(xì)胞免疫指標(biāo)，體液免疫指標(biāo)為免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，細(xì)胞免疫檢測(cè)指標(biāo)包括T淋巴細(xì)胞亞群中CD4+和CD4+/CD8+，使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

1.3.4血清sPD-1、sPD-L1:所選用的酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒均購(gòu)于美國(guó)R&D公司。

1.3.5復(fù)發(fā)情況：對(duì)治療后痊愈、顯效、有效的患兒進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，記錄復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較：觀察組臨床療效總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較n(%)

2.2兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較:治療后，兩組24h尿蛋白定量、TC、TG均明顯降低，ALB明顯升高(P<0.05)，觀察組24h尿蛋白定量、TC、TG明顯低于對(duì)照組，ALB明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3兩組免疫功能比較:治療后，兩組IgG、IgA、IgM、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均明顯升高(P<0.05)，觀察組IgG、IgA、IgM、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組免疫功能比較

2.4兩組血清sPD-1、sPD-L1比較:治療后，兩組血清sPD-1、sPD-L1較治療前均明顯降低(P<0.05)，且觀察組血清sPD-1、sPD-L1明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組血清sPD-1 sPD-L1比較

2.5兩組復(fù)發(fā)情況比較:兩組患兒均接受6個(gè)月隨訪，觀察組43例患兒失訪3例，對(duì)照組37例患兒失訪2例，隨訪期間，觀察組有2例復(fù)發(fā)(2/40)，復(fù)發(fā)率為5.00%，對(duì)照組有7例復(fù)發(fā)(7/35)，復(fù)發(fā)率為20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.977，P=0.046)。

3 討 論

腎病綜合征是兒科中常見(jiàn)的一種腎臟疾病，其中70%～80%的患兒為原發(fā)性腎病綜合征，患兒臨床表現(xiàn)主要為水腫、大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥等，可誘發(fā)諸多心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至慢性腎衰竭等。較多研究均認(rèn)為，該病發(fā)生、發(fā)展和機(jī)體免疫功能紊亂具有密切聯(lián)系，和健康兒童比較，原發(fā)性腎病綜合征患兒的IgG、IgA、IgM明顯降低，體液免疫功能呈下降狀態(tài)，且CD4+/CD8+的比值也有明顯降低表達(dá)，細(xì)胞免疫功能出現(xiàn)紊亂，也是導(dǎo)致患兒疾病復(fù)發(fā)的重要基礎(chǔ)之一[7,8]。sPD-1、sPD-L1是PD-1、PD-L1信號(hào)分子的可溶性形式，可通過(guò)血液循環(huán)發(fā)揮類似細(xì)胞因子的效果，且可和膜性分子發(fā)揮共同作用，參與著免疫的調(diào)控[9]。已有研究證實(shí)，在原發(fā)性腎病綜合征患兒中血清sPD-1、sPD-L1的表達(dá)呈明顯升高狀態(tài)，其可通過(guò)抑制PD-1/PD-L1信號(hào)通路，阻斷其負(fù)性調(diào)控作用，造成T細(xì)胞過(guò)度活化，增加機(jī)體免疫應(yīng)答，導(dǎo)致疾病加重[10]。因此，在積極促進(jìn)疾病恢復(fù)的同時(shí)，有效糾正患兒免疫功能紊亂情況也顯得極為重要。

糖皮質(zhì)激素是原發(fā)性腎病綜合征患兒治療的首選治療方案，其中最為常用的為醋酸潑尼松，是誘導(dǎo)原發(fā)性腎病綜合征患兒蛋白尿的有效藥物。但在臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用激素類藥物不免出現(xiàn)較多副作用，同時(shí)還容易對(duì)其余免疫器官產(chǎn)生不良影響[11,12]。左旋咪唑本身是一種廣譜的驅(qū)蟲(chóng)藥，具有抗病毒、抗細(xì)菌感染的作用，近年其免疫調(diào)節(jié)作用也受到了較多學(xué)者的關(guān)注，已有研究證實(shí)，左旋咪唑可有效促進(jìn)免疫功能低下情況的恢復(fù)，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，免疫調(diào)節(jié)作用效果滿意[13,14]。黃忠等[15]研究將左旋咪唑用于復(fù)發(fā)性激素依賴性小兒腎病綜合征的輔助治療中也顯示，其可明顯減少病情復(fù)發(fā)。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合左旋咪唑的患兒血清sPD-1、sPD-L1的降低程度更明顯，且體液免疫、細(xì)胞免疫功能也得到了更加明顯的改善，通過(guò)分析是由于左旋咪唑可令異常細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫功能恢復(fù)至正常狀態(tài)，發(fā)揮抑制T細(xì)胞活化、淋巴因子的產(chǎn)生等效果，且可通過(guò)在T細(xì)胞表面發(fā)揮作用，間接作用于B細(xì)胞，發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用，有效糾正患兒體液免疫、細(xì)胞免疫的恢復(fù)。且本研究中，聯(lián)合左旋咪唑的患兒在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床療效方面效果也更具有優(yōu)勢(shì)，在隨訪過(guò)程中，復(fù)發(fā)率也更低，通過(guò)分析是由于聯(lián)合左旋咪唑改善了患兒免疫功能，增加機(jī)體抵抗力，減少了疾病發(fā)生及復(fù)發(fā)的誘因。但關(guān)于該方式對(duì)各類免疫細(xì)胞亞型及其生成的相應(yīng)細(xì)胞因子的作用方面仍需深入探討，且本研究隨訪時(shí)間過(guò)短，針對(duì)更遠(yuǎn)期的療效方面也需進(jìn)一步研究以驗(yàn)證本結(jié)論。

綜上所述，左旋咪唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性腎病綜合征患兒的療效明顯，有助于改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、減少?gòu)?fù)發(fā)率，其內(nèi)在機(jī)制可調(diào)節(jié)免疫功能及血清sPD-1、sPD-L1的影響，值得應(yīng)用推廣。