人體益菌膜生態(tài)防御屏障

崔泰興，牛青山

(1.沈陽(yáng)惠興生物科技有限公司，遼寧 沈陽(yáng)110000；2.中國(guó)刑事警察學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng)110854)

1 抗生素的濫用與人體醫(yī)療生態(tài)失衡

眾所周知，被譽(yù)為20世紀(jì)醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中最偉大的成就之一的“抗生素”的出現(xiàn)，雖然幫助我們解決了許多的感染問(wèn)題，挽救了很多人的生命，同時(shí)使人類(lèi)因?yàn)榧膊?dǎo)致壽命不超過(guò)50歲的醫(yī)學(xué)難題得以解決[1，2].但是抗生素的持續(xù)使用，不但加速了致病微生物防衛(wèi)機(jī)制的形成，使它們的耐藥性日益增強(qiáng)，甚至出現(xiàn)無(wú)藥可用的“超級(jí)細(xì)菌”[3-5]；而且，不規(guī)范地濫用或誤用抗生素致使人體原有的微生物多樣性減少，增加了病原體定植的幾率[6-8]；并且，人體微生態(tài)失調(diào)后導(dǎo)致人體部分生理功能無(wú)法正常進(jìn)行，使抵抗力降低，引發(fā)更多的疾病[9].

在過(guò)去的幾十年中抗生素耐藥性細(xì)菌感染是一個(gè)國(guó)際性的醫(yī)療挑戰(zhàn)[8]，在中低收入的國(guó)家，細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)使大多數(shù)患有可治療感染病的患者病情延誤[10-12]；細(xì)菌耐藥性問(wèn)題在發(fā)達(dá)國(guó)家也是重要問(wèn)題，2011年，在歐洲發(fā)生大規(guī)模耐藥性大腸桿菌感染疾病，影響了多達(dá)5 000人，死亡人數(shù)超過(guò)48人[11，13].在南歐的一些國(guó)家對(duì)青霉素不敏感的肺炎鏈球菌(PNSP)分離率已＞25%[14].抗生素耐藥性細(xì)菌不斷成為新的醫(yī)學(xué)難題和對(duì)人類(lèi)健康造成重大危害的新型污染物.

2 “益菌膜生態(tài)防御屏障”理論在婦科疾病中的應(yīng)用

2.1 “女性生殖道益菌膜生態(tài)防御屏障”理論確立

女性生殖道是與外界環(huán)境互通的開(kāi)放性腔道，內(nèi)部的陰道壁是由完整的復(fù)層鱗狀上皮組織構(gòu)成，且陰道內(nèi)為弱酸性環(huán)境，不利于病原微生物的生長(zhǎng)和繁殖[15-17].女性陰道的這種生理結(jié)構(gòu)構(gòu)成了阻止病原微生物入侵的第一道物理屏障.

研究顯示，健康女性生殖道中存在著多種微生物種群，不同種類(lèi)的微生物共同生存、相互拮抗，與宿主、環(huán)境之間構(gòu)成一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)[17，18]，我們稱之為女性生殖道“益菌膜”生態(tài)防御屏障，堪稱女性生殖道的第二道防御屏障.正常女性陰道微生態(tài)環(huán)境中的主要常駐優(yōu)勢(shì)菌為乳桿菌，其為微需氧或兼性厭氧菌，但在厭氧環(huán)境下生長(zhǎng)更好，最適生長(zhǎng)溫度為35～38℃[19]；此外，除了乳桿菌，葡萄球菌、大腸桿菌等致病菌以及病原蟲(chóng)、病毒、支原體等在女性的生殖道中均有分布，只是在健康女性身體中它們的數(shù)量非常的少[20].健康女性生殖道微生態(tài)菌群中主要的有益菌為乳桿菌，自從Donderlein于19世紀(jì)后期，在陰道分泌物中發(fā)現(xiàn)含有乳酸菌以來(lái)，乳酸菌就被公認(rèn)為是女性生殖道菌群中保護(hù)陰道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)最重要的成員之一[21，22].

大量微生物通過(guò)群體感應(yīng)進(jìn)行信息交流，使各細(xì)胞表面與表面之間相連形成生物膜[23，24].在健康女性的陰道黏膜組織表面覆蓋著由有益菌形成的完整的益菌膜生態(tài)防御屏障，這種由多種有益菌通過(guò)黏附和共聚作用形成的高度結(jié)構(gòu)化的生物被膜，有助于抵抗致病菌的侵略，提高它們的抗菌潛力，能有效保護(hù)宿主[25，26].每毫米厚度的益菌膜分布有200～1 000個(gè)菌落密度的有益菌(絕大多數(shù)細(xì)菌的大小在0.5～5μm之間).對(duì)于陰道內(nèi)浮游狀態(tài)的外籍菌、致病微生物而言，這種高度結(jié)構(gòu)化的高抗性生物屏障，構(gòu)成“益菌膜”防御屏障，抵御外來(lái)病原體的入侵[26，27].以乳桿菌為首的有益菌搭建的“益菌膜”生態(tài)防御屏障，在維護(hù)女性生殖道“菌群平衡”的微生態(tài)環(huán)境中起著十分重要的作用.

2.2 “女性生殖道益菌膜生態(tài)防御屏障”理論作用機(jī)理

2.2.1 “女性生殖道益生菌膜生態(tài)防御屏障”保護(hù)機(jī)制

女性健康的陰道內(nèi)環(huán)境是以乳酸菌為主要定植菌群，有益菌群達(dá)到一定數(shù)量時(shí)可以保護(hù)陰道[28，29]；臨床上將陰道清潔度分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)(如表1)，以乳酸桿菌為首的有益菌數(shù)量達(dá)“++++”為Ⅰ級(jí)，是判斷女性生殖道健康與否的重要標(biāo)準(zhǔn).此時(shí)，女性生殖道中乳酸桿菌為優(yōu)勢(shì)菌群，在女性生殖道黏膜組織表面形成完整的益菌膜生態(tài)防御屏障，從以下幾方面保護(hù)女性生殖道組織健康.

表1 陰道清潔度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[30]

1)占位性保護(hù)

女性生殖道黏膜組織表面適合微生物定植的位置有限，當(dāng)以乳酸桿菌為首的有益菌大量定植在女性生殖道組織表面，形成占位性保護(hù)[31]，其他外來(lái)病原微生物入侵女性生殖道很難找到適當(dāng)?shù)亩ㄖ参恢?

2)化學(xué)保護(hù)

定植在生殖道內(nèi)的乳酸桿菌等有益菌會(huì)釋放大量的有機(jī)酸，在女性生殖道內(nèi)部營(yíng)造一個(gè)pH為3.8～4.5的微酸性環(huán)境，這種微酸性環(huán)境會(huì)抑制大部分致病微生物的附著和生長(zhǎng)[32，33].同時(shí)，還會(huì)釋放細(xì)菌素、H2O2等殺菌物質(zhì)，抑制病原微生物的活性[34-36].

3)競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)源

女性生殖道中適合微生物生存所需的營(yíng)養(yǎng)源物質(zhì)有限，乳酸桿菌等有益菌與入侵的病原微生物是競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，當(dāng)乳酸桿菌數(shù)量充足，消耗掉生殖道中的大部分營(yíng)養(yǎng)源，留給病原微生物的營(yíng)養(yǎng)源有限，沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)源支持，病原微生物生長(zhǎng)和繁殖都會(huì)受限.

在乳酸桿菌等有益菌充足的情況下，女性生殖道乳酸桿菌含量為“++++”，陰道清潔度為Ⅰ級(jí)，pH在3.8～4.5之間，我們認(rèn)為這是女性健康的黃金標(biāo)準(zhǔn).一旦這幾個(gè)指標(biāo)中的一個(gè)出現(xiàn)異常，就提示女性生殖道處于亞健康甚至疾病狀態(tài).

2.2.2 “益菌膜生態(tài)防御屏障”與婦科炎癥(見(jiàn)圖1)

a.健康態(tài)-陰道內(nèi)含有大量乳酸菌

女性生殖道中充滿有益菌，益菌膜生態(tài)防御屏障完整時(shí)，乳酸桿菌等有益菌通過(guò)多種機(jī)制維護(hù)女性生殖道健康.

圖1 陰道益菌膜生態(tài)防御屏障與婦科炎癥

b.陰道炎-陰道內(nèi)少量乳酸菌與致病菌共存

當(dāng)陰道中的有益菌數(shù)量減少至50%以下時(shí)，生殖道“益菌膜”生態(tài)防御屏障遭到嚴(yán)重的破損，陰道口的細(xì)菌、真菌、霉菌、衣原體、支原體、病毒、滴蟲(chóng)等有害微生物會(huì)趁機(jī)入侵，并附著在陰道內(nèi)壁大量繁殖，引發(fā)白帶異常、陰道分泌物增多、異味、外陰瘙癢灼痛、性交痛等陰道炎癥狀[37，38].

c.空城態(tài)-傳統(tǒng)殺菌后的無(wú)菌狀態(tài)

傳統(tǒng)婦科“殺菌消炎”治療的原理就是通過(guò)殺死病原體來(lái)消除瘙癢、異味、疼痛等癥狀，可同時(shí)也大量殺死了保護(hù)陰道健康的有益菌，原有的“益菌膜”生態(tài)防御屏障遭到嚴(yán)重破壞，把女性生殖道變成了一座“空城”.雖然陰道內(nèi)沒(méi)有微生物了，但是營(yíng)養(yǎng)源還在，定植位點(diǎn)也變空了，反而更有利于病原微生物的入侵和定植，誘使婦科炎癥卷土重來(lái)[39，40].

d.上行感染-病原微生物入侵子宮、卵巢等部位

傳統(tǒng)婦科炎癥治療后，并沒(méi)有注意陰道內(nèi)清潔度的恢復(fù)，此時(shí)如果不注意私處衛(wèi)生、性生活不潔、或者在公共廁所等地方不小心感染了病原微生物，這些病原微生物沒(méi)有生殖道有益菌的挾制作用，將會(huì)輕松進(jìn)入陰道，甚至上行感染入侵子宮和卵巢，引發(fā)更嚴(yán)重的婦科疾病.

e.婦科炎癥反復(fù)發(fā)作的原因推測(cè)

傳統(tǒng)婦科治療方法主要是殺菌消炎，以消除癥狀、消除病原體、消除體征為主要臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)，而忽略了女性生殖道是菌群平衡的微生態(tài)環(huán)境的事實(shí).由于在殺菌消炎后的“空城狀態(tài)”下，未能及時(shí)修復(fù)生殖道“益菌膜”生態(tài)防御屏障，女性生殖道微生態(tài)環(huán)境始終處于菌群失衡狀態(tài)，才導(dǎo)致婦科炎癥治療陷入無(wú)休止的“用藥就好，停藥就犯，久治不愈，越治越重”的狀況.因此，修復(fù)女性生殖道“益菌膜”生態(tài)防御屏障，恢復(fù)女性生殖道“菌群平衡”的微生態(tài)環(huán)境才是治療陰道炎的重中之重.

3 “人體益菌膜生態(tài)防御屏障”理論推斷

3.1 人體是一個(gè)超級(jí)大的微生物聚集體

在自然界，生物與環(huán)境構(gòu)成一個(gè)完整的生態(tài)系統(tǒng).在這個(gè)系統(tǒng)中，生物與環(huán)境之間相互依存、相互影響、相互制約，并處于相對(duì)和諧穩(wěn)定的“動(dòng)態(tài)平衡”狀態(tài).生物與環(huán)境是一個(gè)不可分割的整體，在一定范圍內(nèi)動(dòng)物、植物、微生物有規(guī)律的互惠共生構(gòu)成了相對(duì)多樣性的生態(tài)綜合體，這種生態(tài)綜合體具有一定的穩(wěn)定性，它們通過(guò)強(qiáng)大的自我調(diào)節(jié)體系，保持或及時(shí)恢復(fù)自身結(jié)構(gòu)和功能的相對(duì)穩(wěn)定.

從廣義的生態(tài)學(xué)來(lái)看，人體作為大生態(tài)體系中一個(gè)次級(jí)生態(tài)體系，人體中的微生物種類(lèi)繁多，數(shù)量龐大，它們共同構(gòu)成了復(fù)雜的、相對(duì)穩(wěn)定的人體微生態(tài)系統(tǒng).按照正常微生物群所占的空間位置不同，人體微生態(tài)系統(tǒng)可分為呼吸道微生態(tài)系統(tǒng)、胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)、生殖道微生態(tài)系統(tǒng)、皮膚微生態(tài)系統(tǒng)等.組成人體微生態(tài)系統(tǒng)的微生物種類(lèi)繁多，人體中的微生物種類(lèi)多達(dá)1萬(wàn)種以上，其數(shù)量約為人體細(xì)胞的10倍，其中細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)數(shù)量至少有100萬(wàn)億個(gè)，而病毒則有1 000萬(wàn)億個(gè)，人體細(xì)胞核內(nèi)僅有2萬(wàn)多個(gè)基因，而人體微生物群總共有500萬(wàn)～800萬(wàn)個(gè)基因[41]，是人體的第二大基因組.

表2 人體各部位常見(jiàn)的正常菌群

“人類(lèi)微生物組計(jì)劃”[42]由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院于2007年正式提出并實(shí)施，得益于人體微生態(tài)研究的長(zhǎng)足發(fā)展，微生物在人體健康中所發(fā)揮的作用也逐漸被人們所了解，人體微生態(tài)與疾病的關(guān)聯(lián)機(jī)制也得到了學(xué)界的關(guān)注，我們相信“人體益菌膜生態(tài)防御屏障”理論相關(guān)研究將會(huì)更加深入和全面，我們也希望更多的醫(yī)療學(xué)者專家們廣泛關(guān)注人體微生態(tài)領(lǐng)域，早日掌握微生態(tài)和人體健康與疾病之間轉(zhuǎn)換的關(guān)系，揭開(kāi)人體微生態(tài)對(duì)人體益生作用機(jī)理.

3.2 “人體益菌膜生態(tài)防御屏障”理論的提出

微生物在自然界中容易附著于多種生物或非生物表面形成膜樣聚合物，20世紀(jì)80至90年代，隨著激光共聚焦顯微鏡等高科技產(chǎn)品的出現(xiàn)，人們逐漸發(fā)現(xiàn)微生物的生物膜的存在[43-46].生物膜的形成與病原微生物的毒力、耐藥性等密切相關(guān)，形成生物膜的病原微生物像一個(gè)整體般存在，它們的生存能力也比浮游狀態(tài)時(shí)強(qiáng)大許多倍，處于生物膜中的病原微生物處于不同的生長(zhǎng)階段，極難被一次性清除干凈，抗生素等消炎藥無(wú)法徹底將其消滅，導(dǎo)致感染性疾病反復(fù)出現(xiàn)[45-47].病原微生物形成生物膜存在是病原微生物無(wú)法被完全消滅的重點(diǎn)因素，“如何消滅病原微生物膜”成為很多學(xué)者專家的研究重點(diǎn).

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們認(rèn)識(shí)到人體是一個(gè)菌群平衡的微生態(tài)環(huán)境，在我們身體中存在大量的正常微生物，經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的生物進(jìn)化和自然選擇，正常菌群與宿主(人體)形成了相互依存、相互制約的共生關(guān)系，對(duì)促進(jìn)人體生理機(jī)能的完善，尤其是免疫功能的構(gòu)建起到非常重要的作用[48，49].形成生物膜并不是病原微生物的特權(quán)，人體中的正常微生物也在人體與體外環(huán)境接觸的界面形成大面積的膜性聚合物[50]，凌宗欣等人[51]將生殖道正常菌群與黏膜上皮緊密連接形成的生物膜發(fā)揮占位作用形成的“定植抗力”定義為女性生殖道“微生物屏障”，我們將生殖道正常菌群形成的生物膜發(fā)揮的定植抗力及生物膜中的正常菌群與外來(lái)病原微生物間的生物拮抗作用、分泌的抗菌物質(zhì)等一系列抑制病原微生物所發(fā)揮的作用稱為女性生殖道“益菌膜”生態(tài)防御屏障.

我們從微生態(tài)制劑在婦科領(lǐng)域中的成功應(yīng)用得到了啟發(fā)，在像生殖道這樣的與外界相通的腔道如口腔、鼻腔、眼腔、耳腔、腸道、呼吸道、泌尿生殖道的黏膜組織及皮膚等人體相關(guān)組織表面生存的人體正常微生物菌群，其在定植位置都為人體構(gòu)筑了一道隔離致病微生物和各種毒素的高度組織化、系統(tǒng)化的微生物膜性聚合物，我們稱之為人體“益菌膜(Probiotic biofilm，PBF)”生態(tài)防御屏障(如圖2所示).

圖2 人體益菌膜生態(tài)防御屏障-存在推斷

胎兒在母體內(nèi)即將娩出、胎膜破裂時(shí)與母體外界環(huán)境相接觸，獲得人生第一批微生物，這些微生物在人體落戶，逐漸豐富并形成動(dòng)態(tài)平衡的人體微生態(tài)[52]，在人體與外界接觸的界面慢慢形成“益菌膜”生態(tài)防御屏障，它們是保護(hù)機(jī)體免受外來(lái)致病微生物入侵感染的有效隔離屏障，是維護(hù)“菌群平衡”的人體微生態(tài)環(huán)境的“忠誠(chéng)衛(wèi)士”.

但是，當(dāng)人體內(nèi)外界環(huán)境改變引發(fā)局部組織器官病變，長(zhǎng)期濫用或誤用抗生素、消毒劑等“殺菌消炎”藥物時(shí)，人體中的正常菌群與致病微生物統(tǒng)統(tǒng)被消滅，與外界相通的皮膚、口腔、鼻腔、眼腔、耳腔黏膜、呼吸道黏膜、消化道黏膜、泌尿生殖道黏膜與環(huán)境、菌群之間處于不協(xié)調(diào)的病理狀態(tài)，原有的“菌群平衡”結(jié)構(gòu)被打破，和諧穩(wěn)定的人體微生態(tài)平衡環(huán)境被破壞，人體“益菌膜”生態(tài)防御屏障受到嚴(yán)重的破損，喪失原有的隔離和防御作用，人體就會(huì)被外來(lái)致病微生物入侵，引發(fā)各種炎癥.各種致病微生物在沒(méi)有“益菌膜”生態(tài)防御屏障保護(hù)的人體內(nèi)肆意繁殖、生長(zhǎng)，引發(fā)各種炎癥，從而導(dǎo)致各類(lèi)疾病.

4 結(jié)論

“人體益菌膜生態(tài)防御屏障”理論提示我們可以人為修復(fù)人體益菌膜生態(tài)防御屏障，重建菌群平衡的人體微生態(tài)環(huán)境，恢復(fù)人體微生態(tài)系統(tǒng)的自我調(diào)節(jié)能力，提高機(jī)體免疫力，引導(dǎo)人體微生態(tài)系統(tǒng)向良性循環(huán)方向發(fā)展才是維系人體可持續(xù)健康的關(guān)鍵點(diǎn).我們希望通過(guò)調(diào)節(jié)人體微生態(tài)平衡來(lái)彌補(bǔ)抗生素濫用所引發(fā)的一系列醫(yī)療問(wèn)題.通過(guò)向人體病灶部位補(bǔ)充大量正常的人體生理菌群，修復(fù)病灶部位的益菌膜生態(tài)防御屏障，迅速恢復(fù)人體微生態(tài)平衡，從而提高機(jī)體的免疫力，解決人體因微生態(tài)失衡造成的各種亞健康問(wèn)題，使人體重新恢復(fù)健康狀態(tài).達(dá)到以菌治菌、菌群平衡，生態(tài)修復(fù)方法解決人體醫(yī)療生態(tài)災(zāi)難.