理氣活血滴丸與雷諾嗪治療冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

楊春梅 吳宗貴 鄭 航

（1 鹽城市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 鹽城 224005；2 海軍醫(yī)科大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200003；3 重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物政策與評(píng)價(jià)研究中心，重慶 400016）

冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛多發(fā)于中老年人，發(fā)病率、患病率逐年增長(zhǎng)，已成為導(dǎo)致老年人死亡的最主要原因之一[1-3]。藥物、介入、直視手術(shù)是當(dāng)今治療冠心病心絞痛的三大主要手段。其中，化學(xué)藥物具有改善癥狀顯著、療效確切的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)因其存在明顯不良反應(yīng)又限制了臨床長(zhǎng)期、廣泛使用。中醫(yī)藥是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)的特色，其治療冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和地位。理氣活血滴丸是我國(guó)自主研發(fā)的中藥6類新藥，2012年獲CFDA批準(zhǔn)上市，用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛Ⅰ、Ⅱ級(jí)心陽(yáng)不足、心血瘀阻證的治療?；A(chǔ)和臨床研究證明[4-11]，其對(duì)冠心病心絞痛有非常好的療效，不僅可以治療或預(yù)防心絞痛發(fā)作的頻率、程度和持續(xù)的時(shí)間，同時(shí)也可以減少硝酸甘油的使用。為進(jìn)一步提高理氣活血滴丸藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)，本研究從社角度出發(fā)，基于美國(guó)醫(yī)療環(huán)境，通過(guò)對(duì)理氣活血滴丸與標(biāo)準(zhǔn)藥物雷諾嗪[12-15]治療穩(wěn)定型心絞痛進(jìn)行成本-效果分析，探討二者長(zhǎng)期臨床使用的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)劣勢(shì)，為理氣活血滴丸的定價(jià)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究所采用的數(shù)據(jù)主要來(lái)源于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)是理氣活血滴丸IV期臨床試驗(yàn)[11]，共收集完成SAQ問(wèn)卷調(diào)查的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者有效樣本2299例，患者平均年齡為64歲，男性占61.7%；另一項(xiàng)是雷諾嗪臨床療效試驗(yàn)（ERICA）[16]，收集慢性穩(wěn)定型心絞痛患者144例，患者平均年齡為62歲，男性占72%。

1.1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為穩(wěn)定型勞累型冠心病心絞痛，每周發(fā)作2次以上的患者；②心電圖有缺血改變或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性患者；③18～70歲；④已簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不穩(wěn)定型心絞痛；②合并重度高血壓、重度心肺功能不全、嚴(yán)重心律失常、肝腎功能障礙及患有造血系統(tǒng)疾病者；③妊娠或準(zhǔn)備妊娠、哺乳期婦女；④過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者；⑤正在參加其他臨床試驗(yàn)的患者；⑥受試者實(shí)驗(yàn)室檢查、體格檢查和心電圖檢查中發(fā)現(xiàn)任何有臨床意義的異常并可能干擾本試驗(yàn)研究及觀察者。

1.1.2 治療方案：理氣活血滴丸，口服，每次10丸，每丸重25 mg，每日3次。允許伴隨疾病基礎(chǔ)用藥治療。雷諾嗪，給藥方案為第1周，每次500 mg，每日2次；1周之后劑量加倍，每次1000 mg，每日2次?；A(chǔ)治療藥物使用鈣拮抗劑（氨氯地平）。

1.2 研究模型-馬爾科夫模型：本研究使用的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型是基于MicrosoftExcel構(gòu)建的馬爾科夫模型，通過(guò)輸入具體參數(shù)，可利用該模型進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。模型輸出內(nèi)容包括長(zhǎng)期模擬的成本數(shù)據(jù)、健康結(jié)果及藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)指標(biāo)。本研究設(shè)定了5種馬爾科夫狀態(tài)，即心絞痛從不發(fā)作、心絞痛每月發(fā)作、心絞痛每周發(fā)作、心絞痛每日發(fā)作和死亡。根據(jù)疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程，構(gòu)建了馬爾科夫狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移關(guān)系，見(jiàn)圖1所示。圖1中狀態(tài)間的箭頭表示患者在某個(gè)周期中可在狀態(tài)間按箭頭方向發(fā)生轉(zhuǎn)移，而指向自身的箭頭表示患者將仍處于原狀態(tài)。處于死亡狀態(tài)的患者不能向其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移，且處于某個(gè)既定狀態(tài)中的患者在1個(gè)周期中只能做1次狀態(tài)轉(zhuǎn)移。根據(jù)臨床試驗(yàn)（理氣活血滴丸和雷諾嗪均以1個(gè)月為1個(gè)用藥療程），本研究將馬爾科夫模型的一個(gè)循環(huán)周期設(shè)定為1個(gè)月。馬爾科夫模型模擬時(shí)間設(shè)定為1年，主要原因在于實(shí)際臨床試驗(yàn)時(shí)間較短，若模擬時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能會(huì)降低研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可信性。

圖1 馬爾科夫模型

1.3 成本的選擇與測(cè)量：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的成本包括直接成本（直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本）、間接成本和隱性成本。由于隱性成本已經(jīng)被包含在健康結(jié)果的測(cè)量中，因此不單獨(dú)測(cè)量。本研究從社會(huì)角度出發(fā)，成本包括冠心病心絞痛在治療過(guò)程中的直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本。其中直接醫(yī)療成本包括掛號(hào)費(fèi)、檢查費(fèi)、藥品費(fèi)用和其他治療費(fèi)；直接非醫(yī)療成本包括交通費(fèi)；間接成本包括患者工資損失和陪護(hù)家屬工資損失。本研究的雷諾嗪的非藥物直接成本和藥物成本由文獻(xiàn)得到[17]，見(jiàn)表1和表2。理氣活血滴丸的非藥物直接成本同雷諾嗪。

表1 穩(wěn)定型心絞痛非藥物直接成本（調(diào)整到2018年）

1.4 健康結(jié)果的選擇與測(cè)量：理氣活血滴丸IV期臨床試驗(yàn)和雷諾嗪ERICA臨床試驗(yàn)均在患者入組時(shí)和第4周分別收集了患者的SAQ量表評(píng)分結(jié)果。

1.4.1 效用值：依據(jù)SAQAF評(píng)分的不同將患者劃分為不同的心絞痛頻率狀態(tài)，從文獻(xiàn)中查得各個(gè)心絞痛頻率狀態(tài)的效用值[18]（表3）。

表2 雷諾嗪治療方案患者周期藥品成本

表3 各心絞痛頻率狀態(tài)的效用值

1.4.2 模型轉(zhuǎn)移概率的測(cè)量：轉(zhuǎn)移概率即是估計(jì)從一個(gè)健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個(gè)健康狀態(tài)的患者比例。如獲得的轉(zhuǎn)移概率的時(shí)間單位與研究周期長(zhǎng)度一致，則轉(zhuǎn)移概率就為一個(gè)健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個(gè)健康狀態(tài)的患者比例。如獲得的轉(zhuǎn)移概率的時(shí)間單位與研究周期長(zhǎng)度不一致，使用如下公式進(jìn)行轉(zhuǎn)換：

式中，P0和t0為獲得的狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率和時(shí)間單位，r為狀態(tài)間轉(zhuǎn)移比例，t代表研究周期長(zhǎng)度，P1即為研究周期長(zhǎng)度的狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率。

本研究模型的轉(zhuǎn)移概率來(lái)源于理氣活血滴丸IV期臨床試驗(yàn)和雷諾嗪ERIC臨床試驗(yàn)以及相關(guān)文獻(xiàn)。理氣活血滴丸IV期臨床試驗(yàn)時(shí)間為4周，可提供患者第1個(gè)月的轉(zhuǎn)移概率。由于穩(wěn)定型心絞痛是一種長(zhǎng)期慢性病，藥物治療在第1個(gè)月發(fā)揮最大療效，在之后治療中僅起到維持的作用。因此，假設(shè)理氣活血滴丸IV期臨床試驗(yàn)的患者在用藥持續(xù)治療1個(gè)月后的治療效果趨于穩(wěn)定，即從第2個(gè)月開始繼續(xù)用藥保持當(dāng)前效果不變，僅基于死亡概率發(fā)生死亡。各心絞痛頻率狀態(tài)死亡概率來(lái)自于文獻(xiàn)[19]。雷諾嗪ERICA臨床試驗(yàn)時(shí)間為6周，僅可提供第1個(gè)月的狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率。同樣基于上述治療趨于穩(wěn)定的原因，假設(shè)雷諾嗪ERICA臨床試驗(yàn)的患者從第2個(gè)月開始僅基于死亡概率發(fā)生死亡。各心絞痛頻率狀態(tài)死亡概率來(lái)自于文獻(xiàn)[19]。

2 結(jié)果

2.1 健康效果：以質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）為衡量指標(biāo)時(shí)，各治療方案穩(wěn)定型心絞痛患者模擬1年的健康結(jié)果（表4）為：理氣活血滴丸組患者的平均QALYs值為0.797，高于雷諾嗪組的0.720。

表4 Markov模型模擬的健康結(jié)果

2.2 理氣活血滴丸美國(guó)定價(jià)參考范圍：依據(jù)美國(guó)臨床與經(jīng)濟(jì)評(píng)論研究所推薦的ICER閾值為50000～150000美元/QALY。ICER=成本增量/健康產(chǎn)出增量=（成本治療成本1－成本治療成本2）/（QALY治療成本1－QALY治療成本2）。根據(jù)Markov模擬的QALY結(jié)果計(jì)算，當(dāng)理氣活血滴丸在美國(guó)定價(jià)范圍為135.8美元/盒到245美元/盒的時(shí)候，與雷諾嗪相比，有成本效果優(yōu)勢(shì)，可作為理氣活血滴丸在美國(guó)上市的定價(jià)參考依據(jù)。見(jiàn)表5。

表5 理氣活血滴丸定價(jià)表（美元）

3 討 論

冠心病在我國(guó)和美國(guó)已成為一種常見(jiàn)的慢性疾病，患病人群多、疾病危害大，給患者的生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)都造成一定的影響[20]。穩(wěn)定型心絞痛是冠心病常見(jiàn)的一種臨床表型，患者一經(jīng)確診，則需要長(zhǎng)期服藥，這就增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，在患者接受治療的過(guò)程中，還應(yīng)站在經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度考慮用藥方案。

本研究比較了理氣活血滴丸與化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物雷諾嗪長(zhǎng)期的臨床療效。以QALYs為衡量指標(biāo)時(shí)，理氣活血滴丸組患者的平均QALYs值為0.797，高于雷諾嗪組的0.720，結(jié)果表明理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛療效顯著。從社會(huì)角度出發(fā)，基于美國(guó)醫(yī)療環(huán)境，通過(guò)對(duì)理氣活血滴丸和雷諾嗪治療穩(wěn)定型心絞痛進(jìn)行成本-效果分析，當(dāng)理氣活血滴丸在美國(guó)定價(jià)范圍為135.8美元/盒到245美元/盒的時(shí)候，與雷諾嗪相比，有成本效果優(yōu)勢(shì)，可作為理氣活血滴丸在美國(guó)上市的定價(jià)參考依據(jù)。目前，理氣活血滴丸已在我國(guó)上市，其中標(biāo)價(jià)格為85元/瓶（150丸），與研究得出的美國(guó)上市參考定價(jià)之間存在較大的價(jià)格差異。表明理氣活血滴丸藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)明顯，同時(shí)也為理氣活血滴丸進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)提供經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的可行性依據(jù)。

與所有基于模型的成本效果分析一樣，本研究也有一定的局限性。第一，進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，探討閾值的取值很重要，本文的閾值參照了美國(guó)臨床與經(jīng)濟(jì)評(píng)論研究所的ICER閾值，而不同閾值的結(jié)果差異很大。第二，評(píng)價(jià)兩種方案成本效果最理想的方式是在進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究的過(guò)程中同時(shí)收集治療成本數(shù)據(jù)，并完成成本效果分析。建議以后的臨床試驗(yàn)?zāi)芗{入成本數(shù)據(jù)的收集，從而提供未來(lái)高質(zhì)量經(jīng)濟(jì)研究所需的所有數(shù)據(jù)，為醫(yī)療決策者提供更高級(jí)別的證據(jù)。