貝前列素鈉聯(lián)合免疫抑制劑治療腎病綜合征患者效果及對(duì)血清β2-微球蛋白、凝血指標(biāo)、纖溶指標(biāo)影響

王 波，肖 健，劉正萌，楊小華

腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)為腎病科常見疾病，并非獨(dú)立疾病，是由多種腎臟病理?yè)p傷引起的腎小球結(jié)構(gòu)和功能異常，為一組以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫及高脂血癥為主要表現(xiàn)臨床癥候群[1]。近年，我國(guó)NS發(fā)病率逐年增高，給家庭及社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)[2-3]。既往臨床上常采用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療NS，雖能取得一定效果，但長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可加重患者血液高凝狀態(tài)，致血栓栓塞及急性腎損傷等并發(fā)癥，增加患者病死率及致殘率[4]。因此，在常規(guī)免疫抑制劑治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合針對(duì)性抗凝或抗血小板等對(duì)癥治療對(duì)降低NS并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)有重要意義。前列腺素類制劑是一類抗血小板聚集藥物，多項(xiàng)研究證實(shí)其在NS治療方面有較好效果及安全性[4-6]。貝前列素鈉是一種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定前列環(huán)素類似物口服制劑，半衰期長(zhǎng)，藥理作用與前列環(huán)素相同，因而逐漸被應(yīng)用于腎臟等領(lǐng)域疾病治療[7]。本研究觀察貝前列素鈉聯(lián)合免疫抑制劑治療NS患者效果及對(duì)血清β2-微球蛋白(β2-MG)、凝血指標(biāo)、纖溶指標(biāo)影響，以期更好地改善NS患者腎功能，降低NS患者并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2019年1月廣元市中心醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的NS 116例，根據(jù)治療方法不同將其分為觀察組和對(duì)照組兩組各58例。觀察組男38例，女20例；年齡22～68 (43.58±6.24)歲；病程10個(gè)月～8年(3.85±1.02)年。對(duì)照組男40例，女18例；年齡20～70(44.24±7.02)歲；病程11個(gè)月～8年(4.05±1.33)年。兩組性別、年齡及病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②符合《內(nèi)科學(xué)》[8]中NS診斷標(biāo)準(zhǔn)；③經(jīng)臨床檢查高度懷疑或伴有高凝狀態(tài)；④入組前3個(gè)月內(nèi)無糖皮質(zhì)激素類及其他免疫抑制劑治療史；⑤患者和(或)其家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①過敏性紫癜腎炎、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、糖尿病腎病、淋巴瘤或?qū)嶓w腫瘤性腎病及藥物因素等導(dǎo)致的繼發(fā)性NS者；②嚴(yán)重肝功能不全及心臟、消化、血液、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③心理障礙或精神疾病者；④結(jié)核等感染性疾病及其他出血性疾病者；⑤有惡性腫瘤病史者；⑥對(duì)本研究藥物過敏者；⑦妊娠期、哺乳期或計(jì)劃妊娠婦女。

1.3治療方法 兩組均給予降壓、利尿、抗感染及低鹽、低蛋白、低脂飲食等基礎(chǔ)對(duì)癥治療。對(duì)照組給予醋酸潑尼松片(寧夏啟元國(guó)藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H64020026)每日40 mg口服，治療6～8周后逐漸減量，最小維持劑量為每日10～20 mg。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予貝前列素鈉片(北京泰德制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083588)每日120 μg口服。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療后臨床效果，治療前后血清β2-MG、腎功能指標(biāo)、血脂、凝血指標(biāo)及纖溶指標(biāo)水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。①臨床效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]。完全緩解：治療后主要臨床癥狀及體征消失，尿蛋白連續(xù)3次檢測(cè)均轉(zhuǎn)陰，24 h尿蛋白定量<0.3 g；部分緩解：治療后主要臨床癥狀及體征基本消失，尿蛋白定性檢測(cè)(+ ～ + +)，24 h尿蛋白定量0.3～3.5 g，血白蛋白(Alb)≥30 g/L；無效：治療后主要臨床癥狀及體征無改善或惡化，尿蛋白定性檢測(cè)(+ + +)及以上，24 h尿蛋白定量≥3.5 g，血Alb<30 g/L?？偩徑?完全緩解+部分緩解。②血清β2-MG、腎功能指標(biāo)及血脂檢測(cè)。于治療前后抽取兩組晨間空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血4 ml，離心分離血漿，采用免疫比濁法檢測(cè)血清β2-MG水平；應(yīng)用羅氏Modular全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清尿素(BUN)、Alb、肌酐(Cr)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，并計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)。于治療前后采集晨尿標(biāo)本(保證尿液在膀胱內(nèi)停留4 h以上)，應(yīng)用Triage Meter Pro型熒光免疫分析儀測(cè)定24 h尿蛋白定量。③凝血指標(biāo)及纖溶指標(biāo)檢測(cè)。于治療前后抽取兩組晨間空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血4 ml，離心分離血漿，應(yīng)用Sysmex CA1500全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)及抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療期間不良反應(yīng)包括感染，栓塞，頭暈、頭痛，肝損害，血糖升高，血壓升高和消化系統(tǒng)不適。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療后，觀察組總緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.779，P=0.009)，見表1。

2.2血清β2-MG及腎功能指標(biāo)比較 治療前,兩組血清β2-MG及腎功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清β2-MG、BUN、Cr、Ccr水平及24 h尿蛋白均低于治療前，血清Alb水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=12.743、P<0.001，t=6.327、P<0.001，t=15.277、P<0.001，t=7.826、P<0.001，t=23.986、P<0.001，t=13.322、P<0.001；對(duì)照組：t=9.210、P<0.001，t=4.501、P<0.001，t=9.383、P<0.001，t=2.990、P<0.001，t=20.177、P<0.001，t=9.413、P<0.001)。治療后，觀察組血清β2-MG、BUN、Cr、Ccr水平及24 h尿蛋白低于對(duì)照組，血清Alb水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 采用不同方法治療的腎病綜合征兩組治療前后血清β2-MG及腎功能指標(biāo)比較

2.3血脂水平比較 治療前，兩組血脂水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清TC和TG水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=13.960、P<0.001，t=11.780、P<0.001；對(duì)照組：t=6.004、P<0.001，t=5.851、P<0.001)。治療后，觀察組血清TC及TG水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

2.4凝血指標(biāo)及纖溶指標(biāo)比較 治療前，兩組凝血指標(biāo)及纖溶指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組PT、APTT和血清ATⅢ水平均長(zhǎng)于或高于治療前，血清FIB和D-D水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=10.152、P<0.001，t=4.667、P<0.001，t=6.740、P<0.001，t=7.326、P<0.001，t=14.733，P<0.001；對(duì)照組:t=6.235、P<0.001，t=2.582、P=0.011，t=2.823、P=0.006，t=4.096、P<0.001，t=10.921、P<0.001)。治療后，觀察組PT、APTT及血清ATⅢ水平長(zhǎng)于或高于對(duì)照組，血清FIB及D-D水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療的腎病綜合征兩組治療前后凝血指標(biāo)及纖溶指標(biāo)比較

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組共出現(xiàn)感染14例，予抗感染治療后好轉(zhuǎn)；栓塞3例，予抗凝治療后好轉(zhuǎn)；頭暈、頭痛4例，未予特殊治療自行好轉(zhuǎn)；肝損害4例，予保肝藥物治療后好轉(zhuǎn)；血糖升高5例，予胰島素干預(yù)后血糖控制平穩(wěn)；血壓升高4例，予口服硝苯地平后血壓恢復(fù)正常；消化系統(tǒng)不適11例，予西咪替丁等胃黏膜保護(hù)劑后好轉(zhuǎn)。治療期間，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.941，P=0.086)。見表5。

表5 采用不同方法治療的腎病綜合征兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

NS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與遺傳、感染、過敏體質(zhì)、藥物、系統(tǒng)性疾病及代謝性疾病有關(guān)[10]，而大量蛋白尿、低蛋白血癥及脂代謝異?？蓪?dǎo)致患者血液高凝，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，使腎內(nèi)廣泛纖維蛋白沉著及微循環(huán)內(nèi)凝血，進(jìn)一步加重腎小球損傷[11-12]。前列環(huán)素自1976年首次報(bào)道后多項(xiàng)研究證實(shí)其具有較好的血管擴(kuò)張和抗血小板聚集作用，可與血栓素A2的作用相對(duì)抗，從而維持血壓及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[12-13]。貝前列素鈉是臨床上常見的人工合成前列環(huán)素類似物，可與細(xì)胞膜表面前列環(huán)素受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度，增強(qiáng)蛋白激酶A(PKA)活性，激活cAMP/PKA信號(hào)途徑，抑制細(xì)胞中鈣離子內(nèi)流等，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集作用[14]；還有研究指出其還可調(diào)節(jié)血管活性因子平衡，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，具有較好抗炎、降壓及抗細(xì)胞增殖等作用，被逐漸應(yīng)用于腎臟疾病的臨床治療[15]。貝前列素鈉藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是通過葡萄糖醛酸化代謝，有小部分經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)2C8通道代謝，張傳富等[16]研究發(fā)現(xiàn)其在腎功能受損患者中沒有腎臟相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)改變，故將其應(yīng)用于腎功能不全患者時(shí)無須調(diào)整用藥劑量。

目前國(guó)內(nèi)關(guān)于貝前列素鈉治療NS的報(bào)道較少，但已有研究證實(shí)貝前列素鈉可減少原發(fā)性腎小球疾病及糖尿病腎病等慢性腎臟病患者蛋白尿，改善患者腎功能[17-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組總緩解率高于對(duì)照組；觀察組血清BUN、Cr、Ccr水平及24 h尿蛋白定量低于對(duì)照組，血清Alb水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明治療后觀察組治療效果及腎功能指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組，說明貝前列素鈉聯(lián)合免疫抑制劑治療NS患者可提高總緩解率，減少蛋白尿，延緩腎小球硬化，改善腎功能。β2-MG是由淋巴細(xì)胞及有核細(xì)胞產(chǎn)生的小分子量球蛋白，正常人產(chǎn)生與降解恒定，95%游離的β2-MG從腎小球?yàn)V過，99%在近端腎小管被重吸收并分解，每天由尿排出極少量，血清β2-MG水平升高可反映腎小球?yàn)V過率降低或體內(nèi)合成增多，是一種反映腎功能水平的敏感指標(biāo)[20-21]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清β2-MG水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步提示貝前列素鈉聯(lián)合免疫抑制劑治療NS患者可明顯改善腎功能。

多項(xiàng)研究證實(shí)，NS患者血液常處于高凝狀態(tài)[22-23]。有研究報(bào)道，NS患者蛋白尿水平較高與TC水平異常升高密切相關(guān)，而血脂水平異常升高不僅可使NS患者腎功能進(jìn)行性下降，還可加速血管內(nèi)皮損傷、動(dòng)脈粥樣硬化及血栓發(fā)生，增加心血管疾病的發(fā)生率和病死率[24-25]。Koyama等[14]研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥可使NS患者FIB合成多于丟失，加速促血液凝集因子形成，導(dǎo)致纖維蛋白溶解障礙，降低血漿膠體滲透壓，使得有效血容量不足而致血液濃縮，并發(fā)血栓栓塞。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組PT、APTT及血清ATⅢ水平長(zhǎng)于或高于對(duì)照組，血清FIB及D-D水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明貝前列素鈉聯(lián)合免疫抑制劑治療NS患者可明顯改善凝血指標(biāo)及纖溶指標(biāo)，緩解血液高凝狀態(tài)，這可能與貝前列素鈉可促使NS更快緩解及貝前列素鈉藥物本身抗血小板聚集作用有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，治療期間，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組不良反應(yīng)均較輕微。說明貝前列素鈉聯(lián)合免疫抑制劑治療NS患者安全性高，患者耐受性尚可。

綜上所述，貝前列素鈉聯(lián)合免疫抑制劑治療NS患者可提高總緩解率，降低血清β2-MG水平，改善腎功能及血液高凝狀態(tài)，值得臨床推廣。但本研究也具有一定局限性，如納入患者未全部進(jìn)行病理檢查，無法對(duì)比貝前列素鈉對(duì)不同病理類型NS患者的治療效果，仍需后續(xù)進(jìn)一步深入研究。