小劑量骨化三醇聯(lián)合碳酸司維拉姆延緩維持性血液透析患者血管鈣化的效果觀察

魏昌林，顏懷榮，蔡小月，庹金麗，吳柏楊

有文獻(xiàn)報道，在成人維持性血液透析患者中，51%～93%的患者存在不同程度血管鈣化，其中20%～47%的患者可發(fā)展為心臟瓣膜鈣化[1]。維持性血液透析患者由于鈣磷代謝紊亂，表現(xiàn)為血清鈣、磷升高，沉積于血管壁造成血管鈣化[2]；同時也會引起甲狀旁腺激素(PTH)分泌增加導(dǎo)致骨代謝紊亂[3-4]。有研究報道，隨著患者血液透析時間延長，血管鈣化程度越嚴(yán)重，患心血管疾病風(fēng)險也越高[5]。現(xiàn)臨床上通常采取口服含鈣磷結(jié)合劑來調(diào)節(jié)維持性血液透析患者血清鈣和磷水平，含鈣磷結(jié)合劑由于價格便宜在臨床應(yīng)用較廣，盡管其可以降低血磷水平但也會引起血鈣升高，增加鈣磷乘積，導(dǎo)致血管鈣化[6]。司維拉姆是一種非含鈣磷結(jié)合劑，降磷效能優(yōu)于含鈣磷結(jié)合劑，且不良反應(yīng)較少[7]。近年臨床采用小劑量骨化三醇聯(lián)合碳酸司維拉姆調(diào)節(jié)維持性血液透析患者鈣磷代謝，并預(yù)防腎性骨病，減少骨性營養(yǎng)不良，但文獻(xiàn)報道不多。本研究回顧性分析成都市雙流區(qū)第一人民醫(yī)院近年收治的維持性血液透析患者的臨床資料，探討不同磷結(jié)合劑用藥方案對維持性血液透析患者鈣磷代謝和血管鈣化的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2019年6月成都市雙流區(qū)第一人民醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的維持性血液透析126例。根據(jù)磷結(jié)合劑用藥方案不同將其分為3組，服用碳酸鈣D330例作為A組，服用碳酸司維拉姆45例作為B組，服用小劑量骨化三醇聯(lián)合碳酸司維拉姆51例作為C組。A組男16例，女14例；年齡48～75(63.59±6.29)歲；腎衰竭病程2～8(4.55±1.39)年；透析時間14～53(28.69±6.21)個月。B組男20例，女25例；年齡39～86(61.02±7.22)歲；腎衰竭病程3～11(5.03±1.40)年；透析時間16～48(30.11±7.46)個月。C組男31例，女20例；年齡42～80(64.27±7.67)歲；腎衰竭病程2～15(4.83±1.16)年；透析時間19～63(29.88±9.15)個月。3組性別、年齡、腎衰竭病程及透析時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.564、P=0.278，F(xiàn)=2.590、P=0.079，F(xiàn)=1.218、P=0.299，F(xiàn)=0.315、P=0.730)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合慢性腎衰竭5期(尿毒癥期)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②維持性血液透析12個月以上，透析依從性良好；③臨床資料完整；④患者和(或)其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者；②長期服用糖皮質(zhì)激素患者；③透析期間使用除遵醫(yī)囑服用磷結(jié)合劑以外影響鈣磷代謝藥物患者。

1.3治療方法 所有入選患者血液透析均為每周3次，透析方式為自體動靜脈內(nèi)瘺，使用德國貝朗透析機(jī)進(jìn)行血液透析，選用碳酸鹽透析液，每次透析4 h。透析期間，所有入選患者均在飲食上嚴(yán)格控制磷攝入，遵醫(yī)囑服用磷結(jié)合劑。A組給予碳酸鈣D3口服，碳酸鈣D3咀嚼片(惠氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10950030，每片300 mg)每次300 mg，每日3次，進(jìn)餐時嚼碎口服。B組給予碳酸司維拉姆口服，碳酸司維拉姆片(愛爾蘭Genzyme有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130160，每片800 mg)每次800 mg，每日3次，進(jìn)餐時口服。C組給予小劑量骨化三醇聯(lián)合碳酸司維拉姆口服，骨化三醇軟膠囊(青島正大海爾制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030491，每粒0.25 μg)每次0.25 μg，每日1次，睡前口服；碳酸司維拉姆用藥方法及劑量等同B組。3組均治療8周后觀察效果。

1.4觀察指標(biāo)及方法 觀察比較3組治療前及治療8周后血鈣、磷及PTH濃度，鈣磷乘積，冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分，以及治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1血鈣、磷及PTH濃度：所有入選患者均于治療前及治療8周后血液透析前采血進(jìn)行血鈣、磷及PTH濃度檢測，血鈣檢測采用甲基麝香草酚藍(lán)比色法，按照試劑盒(試劑盒購于Biovision公司)說明書進(jìn)行操作，調(diào)配工作液2 ml加入血樣20 μl，以空白管校零，碳酸鈣標(biāo)準(zhǔn)液為校準(zhǔn)管，以612 nm波長比色，根據(jù)吸光度計算血鈣濃度，參考值為2.1～2.9 mmol/L。血磷檢測采用磷鉬酸還原法，按照試劑盒(試劑盒購于Biovision公司)說明書進(jìn)行操作，調(diào)配磷試劑和校準(zhǔn)液，設(shè)置空白管、校準(zhǔn)管、標(biāo)本管，以340 nm波長比色，根據(jù)吸光度計算血磷濃度，參考值為0.97～1.62 mmol/L。PTH檢測采用雙抗體夾心法，按照試劑盒(試劑盒購于Biovision公司)說明書進(jìn)行操作，將抗人PTH單抗包被于酶標(biāo)板上，標(biāo)準(zhǔn)品和樣品中的PTH與單抗結(jié)合，形成免疫復(fù)合物連接在板上，加入底物工作液顯藍(lán)色，最后加終止液硫酸，以450 nm波長比色，根據(jù)吸光度計算PTH濃度，參考值23～63 pmol/L。

1.4.2鈣磷乘積：鈣磷乘積=血鈣濃度×血磷濃度。計算前需將血鈣和血磷的國際單位mmol/L轉(zhuǎn)換成mg/dl。鈣：1 mmol/L=4.0 mg/dl，磷：1 mmol/L=3.1 mg/dl。鈣磷乘積參考值為35～40 mg2/dl2[9]。

1.4.3冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分：所有入選患者治療前及治療8周后均行冠狀動脈電子束CT(Definition AS加64排128層CT，德國西門子公司生產(chǎn))掃描和腰1～腰4腹主動脈多層螺旋CT(Definition AS加64排128層CT，德國西門子公司生產(chǎn))掃描。鈣化積分=動脈鈣化面積×CT峰值系數(shù)。0分為無鈣化，1分為少量鈣化，2分為輕度鈣化，3分為中度鈣化，4分為重度鈣化[10]。

1.4.4藥物不良反應(yīng)：治療期間藥物不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹脹、消化不良及便秘等消化系統(tǒng)反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1血鈣、磷及PTH濃度比較 治療前，3組血鈣、磷及PTH濃度總體比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，A、B和C組血鈣濃度較治療前升高(t=10.915、P<0.001，t=9.972、P<0.001，t=6.955、P<0.001)，血磷及PTH濃度較治療前降低(血磷：t=2.359、P=0.022，t=7.232、P<0.001，t=9.398、P<0.001；PTH：t=2.321、P=0.024，t=4.388、P<0.001，t=8.048、P<0.001)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療8周后，3組血鈣、磷及PTH濃度總體比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療8周后，血鈣、磷及PTH濃度A組高于B組和C組(與B組比較：t=2.678、P=0.009，t=4.983、P<0.001，t=4.983、P<0.001；與C組比較：t=4.410，P<0.001，t=5.973，P<0.001，t=4.878，P<0.001)，B組高于C組(t=2.667、P=0.009，t=2.138、P=0.035，t=2.373、P=0.020)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 采用不同磷結(jié)合劑用藥方案的維持性血液透析3組治療前后血鈣、磷及甲狀旁腺激素濃度比較

2.2鈣磷乘積比較 治療前，3組鈣磷乘積總體比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，A組鈣磷乘積較治療前升高(t=5.994、P<0.001)，B和C組鈣磷乘積較治療前降低(t=2.704、P=0.008，t=7.462、P<0.001)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療8周后，3組鈣磷乘積總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療8周后，鈣磷乘積A組高于B組和C組(與B組比較：t=8.237、P<0.001，與C組比較：t=12.074、P<0.001)，B組高于C組(t=4.637、P<0.001)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 采用不同磷結(jié)合劑用藥方案的維持性血液透析3組治療前后鈣磷乘積比較

2.3冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分比較 治療前，3組冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分總體比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，A組冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.955、P<0.001，t=4.877、P<0.001)；B組和C組冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(B組：t=1.677、P=0.101，t=0.824、P=0.414;C組：t=0.793、P=0.431，t=1.639、P=0.107)。治療8周后，3組冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分總體比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療8周后，冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分A組高于B組和C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(與B組比較：t=3.096、P=0.003，t=4.217、P<0.001；與C組比較：t=6.291、P<0.001，t=6.218、P<0.001)；B組高于C組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.025、P=0.308，t=1.203、P=0.232)。見表3。

表3 采用不同磷結(jié)合劑用藥方案的維持性血液透析3組治療前后冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分比較分)

2.4藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，3組藥物不良反應(yīng)發(fā)生均較少，僅A組4例、B組1例、C組1例出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、消化不良和便秘等消化系統(tǒng)反應(yīng)，皆癥狀輕微不影響治療，且未經(jīng)特殊處理好轉(zhuǎn)。

3 討論

心腦血管疾病、鈣磷代謝紊亂及腎性骨病是維持性血液透析患者常見并發(fā)癥，也是影響維持性血液透析患者生活質(zhì)量和病死率的主要因素。維持性血液透析患者由于高鈣血癥，導(dǎo)致鈣鹽沉積于動脈管壁，引起一系列病理改變發(fā)生血管鈣化，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常、粥樣硬化，造成心臟重構(gòu)、左心室肥大，明顯增加心血管事件風(fēng)險[11-15]。有文獻(xiàn)報道，高鈣、高磷、低維生素D、骨轉(zhuǎn)化異常、骨性營養(yǎng)不良和使用含鈣磷結(jié)合劑是維持性血液透析患者血管鈣化主要危險因素，血磷每升高1 mg/dl維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化風(fēng)險增加22%，腹主動脈鈣化風(fēng)險增加33%，心血管疾病死亡風(fēng)險上升50%[16-18]。

為預(yù)防鈣磷代謝紊亂和血管鈣化，血液透析前是服用磷結(jié)合劑治療的最佳時機(jī)，降磷治療越早維持性血液透析患者預(yù)后越好[19]。目前臨床常用的磷結(jié)合劑分為含鈣和不含鈣2種，含鈣磷結(jié)合劑包括碳酸鈣及醋酸鈣等鈣劑，作用機(jī)制在于提高血鈣濃度，競爭性結(jié)合腸道吸收受體靶點，使鈣吸收增加、磷吸收下降，從而降低血磷水平[20]。司維拉姆是一種不含鈣非吸收磷酸聚合體，通過結(jié)合消化道中的磷酸根來降低血磷水平[21-23]。姜鴻等[24]和鄭慧、劉智楠[25]研究報道，血液透析患者應(yīng)用司維拉姆效果略好于含鈣磷結(jié)合劑，結(jié)合磷的能力略高，卻不會提高血鈣水平，可以顯著抑制鈣鹽在主動脈沉積，減輕主動脈中層鈣化，對于延緩血管鈣化有明顯優(yōu)勢。

王喆等[26]研究表示，低水平骨化三醇是血管鈣化的危險因素。骨化三醇是維生素D3的1,25-二羥代謝物，主要作用為刺激成骨細(xì)胞形成，促進(jìn)骨重建，預(yù)防骨性營養(yǎng)不良；并可降低PTH水平，減輕血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，還能促進(jìn)腸道鈣吸收，調(diào)節(jié)鈣磷代謝。劉繼紅等[27]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量骨化三醇可以調(diào)節(jié)血管微炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減少血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，是血管鈣化的保護(hù)性因素，在延緩血管鈣化上有一定意義。

本研究觀察比較碳酸鈣D3、碳酸司維拉姆及小劑量骨化三醇聯(lián)合碳酸司維拉姆對維持性血液透析患者鈣磷代謝和血管鈣化的影響，結(jié)果顯示，治療前，3組血鈣、磷及PTH濃度，鈣磷乘積，以及冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分總體比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。治療8周后，A、B和C組血鈣濃度均較治療前升高，血磷及PTH濃度較治療前降低；A組鈣磷乘積較治療前升高，B和C組鈣磷乘積較治療前降低；A組冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療8周后，3組血鈣、磷及PTH濃度，鈣磷乘積，以及冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分總體比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療8周后，血鈣、磷、PTH濃度及鈣磷乘積A組高于B組和C組，B組高于C組；冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分A組高于B組和C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。說明治療8周后3組血磷濃度均較治療前下降，其中小劑量骨化三醇聯(lián)合碳酸司維拉姆降磷效果最好，碳酸鈣D3降磷效果最差；而且碳酸鈣D3還會增加血鈣濃度，使鈣磷乘積上升。鈣磷乘積反映機(jī)體鈣磷代謝程度，通常認(rèn)為當(dāng)鈣磷乘積>40 mg2/dl2時血清鈣和磷會以骨鹽形式沉積于骨組織，并使得PTH分泌增多，1,25-二羥維生素D合成受抑制，加重心肌纖維化和血管鈣化[25]。本研究結(jié)果說明維持性血液透析患者應(yīng)用小劑量骨化三醇聯(lián)合碳酸司維拉姆相較應(yīng)用碳酸鈣D3和碳酸司維拉姆降低血磷和PTH濃度效果好，且血鈣濃度上升幅度最小，能夠延緩血管鈣化。

本研究結(jié)果還顯示，治療期間，3組藥物不良反應(yīng)發(fā)生均較少，僅A組4例、B組1例、C組1例出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、消化不良和便秘等消化系統(tǒng)反應(yīng)，且均癥狀輕微不影響治療。說明3種磷結(jié)合劑用藥方案用于維持性血液透析患者安全性均較好。

綜上所述，維持性血液透析患者應(yīng)用小劑量骨化三醇聯(lián)合碳酸司維拉姆相較應(yīng)用碳酸鈣D3和碳酸司維拉姆降低血磷和PTH濃度效果好，且血鈣上升幅度小，能夠延緩血管鈣化。