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    腦康Ⅱ號(hào)聯(lián)合茴拉西坦膠囊治療老年遺忘型輕度認(rèn)知障礙臨床研究

    2020-08-28 00:59:38劉妍黃小波魏翠柏王寧群陳玉靜吳犀翎
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2020年8期
    關(guān)鍵詞:拉西腎虛證候

    劉妍,黃小波,魏翠柏,王寧群,陳玉靜,吳犀翎

    論著·臨床研究

    腦康Ⅱ號(hào)聯(lián)合茴拉西坦膠囊治療老年遺忘型輕度認(rèn)知障礙臨床研究

    劉妍1,2,黃小波1,2,魏翠柏1,王寧群1,陳玉靜1,2,吳犀翎1,2

    1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院,北京 100053;2.北京市中西醫(yī)結(jié)合老年疾病研究所,北京 100053

    觀察腦康Ⅱ號(hào)聯(lián)合茴拉西坦膠囊治療腎虛髓虧、痰瘀阻竅型老年遺忘型輕度認(rèn)知障礙(aMCI)臨床療效,探討其可能的相關(guān)機(jī)制。選擇腎虛髓虧、痰瘀阻竅型老年aMCI患者101例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(49例)與對照組(52例)。2組均予茴拉西坦膠囊,0.2 g/次,3次/d,餐后30 min口服;觀察組在此基礎(chǔ)上予腦康Ⅱ號(hào),1劑/d,150 mL/次,2次/d,餐后30 min口服。2組均連續(xù)治療12周。觀察2組中醫(yī)療效,比較2組治療前后阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表-認(rèn)知部分(ADAS-cog)評(píng)分、聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(AVLT)評(píng)分、中醫(yī)證候積分及外周血乙酰膽堿酯酶(AChE)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平,采用不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。觀察組總有效率為73.47%(36/49),對照組為26.92%(14/52),觀察組明顯優(yōu)于對照組(<0.01)。與本組治療前比較,觀察組治療后ADAS-cog評(píng)分明顯下降(<0.05),2組治療后AVLT評(píng)分明顯升高(<0.05,<0.01);2組治療后比較,觀察組AVLT評(píng)分明顯高于對照組(<0.05)。與本組治療前比較,觀察組治療后中醫(yī)證候積分明顯降低(<0.05);觀察組治療前后中醫(yī)證候積分差值明顯高于對照組(<0.01)。與本組治療前比較,2組治療后外周血AChE、MDA水平明顯降低(<0.05,<0.01),觀察組治療后外周血SOD水平明顯升高(<0.05)。2組TESS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)。腦康Ⅱ號(hào)聯(lián)合茴拉西坦可有效改善老年aMCI患者腎虛髓虧、痰瘀阻竅證候,改善患者的認(rèn)知功能,較單純應(yīng)用茴拉西坦膠囊可起到增效作用,其機(jī)制可能與改善患者AChE水平及氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。

    腦康Ⅱ號(hào);遺忘型輕度認(rèn)知障礙;腎虛髓虧;痰瘀阻竅;臨床研究

    輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是正常衰老與早期癡呆間的一種異質(zhì)狀態(tài),其特征是輕度認(rèn)知功能障礙,而個(gè)體日常生活功能尚未受損[1-2]。隨著我國人口迅速老齡化,MCI發(fā)病率逐年升高,我國60歲及以上老年人群中MCI患病率為14.71%[3]。MCI患者具有進(jìn)展為癡呆的高風(fēng)險(xiǎn),每年的進(jìn)展率8%~15%[4-5],約46%的MCI患者3年內(nèi)進(jìn)展為癡呆,而同齡非MCI人群中僅為3%[6]。遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic MCI,aMCI)是MCI的常見類型之一,以記憶損害為主要表現(xiàn),與阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD)關(guān)系最為密切[7]。一旦發(fā)展至老年癡呆階段,治療效果欠佳,因此,對MCI進(jìn)行早期干預(yù),可延緩或預(yù)防繼發(fā)性癡呆的發(fā)生[8]。本課題組前期研究顯示,老年aMCI患者臨床多見腎虛髓虧、痰瘀阻竅證[9],故本研究采用具有補(bǔ)髓益智、活血化痰之功的中藥合劑腦康Ⅱ號(hào)對腎虛髓虧、痰瘀阻竅型老年aMCI患者進(jìn)行干預(yù),觀察其臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選擇2016年11月-2018年8月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年MCI患者158例,剔除不合格病例57例,最終納入腎虛髓虧、痰瘀阻竅型老年aMCI患者101例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組49例與對照組52例。觀察組男性23例,女性26例;年齡61~84歲,平均(70±9)歲;受教育年限6~16年,平均(10.77±3.96)年;病程10~18個(gè)月,平均(12.36±4.71)月。對照組男性27例,女性25例;年齡60~85歲,平均(68±11)歲;受教育年限8~16年,平均(11.23±4.68)年;病程12~22個(gè)月,平均(14.23±5.05)月。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(2015年11月)。

    1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

    參照輕度認(rèn)知損害國際工作組[10]、歐洲阿爾茨海默病協(xié)會(huì)輕度認(rèn)知損害工作組[11]及《中國癡呆診療指南——輕度認(rèn)知損害診療指南解讀》[12]制定MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①來自患者和/或家屬報(bào)告的記憶減退的主訴;②簡易精神狀態(tài)量表評(píng)分為24~27分;③臨床癡呆分級(jí)量表0.5分,遺忘型臨床癡呆分級(jí)量表記憶項(xiàng)得分至少0.5分;④日常生活活動(dòng)完好或有非常輕微的損害,Blessed-Roth行為量表檢查正常。當(dāng)臨床記憶量表[13-14]低于正常值1.5標(biāo)準(zhǔn)差即可診斷為aMCI。

    1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

    參照相關(guān)文獻(xiàn)[15-18]及課題組前期研究[9]制定腎虛髓虧、痰瘀阻竅證辨證標(biāo)準(zhǔn)。①腎虛髓虧:小便失禁(5分),夜尿頻多(4分),腰膝酸軟(4分),倦怠思臥(4分),性欲減退(3分),耳鳴耳聾(2分),尺脈沉(1分);②痰濁:頭重如裹(5分),痰多吐涎(4分),苔黏膩濁(4分),體肥身重(3分),納呆嘔惡(3分),懶動(dòng)多寐(2分),脈滑(2分);③血瘀:舌黯瘀斑(5分),疼痛夜甚(4分),痛處不移(4分),面色晦黯(3分),唇甲青紫(3分),肌膚干燥(2分),脈澀或沉(1分)。腎虛髓虧、痰濁、血瘀3個(gè)證候要素積分均≥7分,即可辨為腎虛髓虧、痰瘀阻竅證。

    1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

    ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡60~85歲;③有足夠的視覺和聽覺分辨力接受神經(jīng)心理學(xué)測試;④入組前12個(gè)月內(nèi)頭顱CT或MRI掃描無感染、梗死或其他局灶性損傷證據(jù),也無相關(guān)臨床癥狀,但允許1個(gè)非關(guān)鍵性腦區(qū)域的腔隙性梗死且不被認(rèn)為影響受試者的認(rèn)知損害;⑤Hachinski缺血指數(shù)≤4分;⑥受試者或其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

    1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

    ①任何引起癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括AD、血管性癡呆、帕金森病、癲癇;②既往2年內(nèi)有酒精、藥物濫用或依賴史;③合并嚴(yán)重的心、肝、腎、血液、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病及精神疾??;④過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏;⑤入組前30 d內(nèi)使用過治療AD或癡呆的任何臨床試驗(yàn)藥物。

    1.6 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

    ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤入者;②未按規(guī)定用藥或資料不全等影響療效判定者;③療程中患者自行退出,或發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件,不宜繼續(xù)治療的病例為脫落。

    1.7 治療方案

    觀察組予腦康Ⅱ號(hào),藥物組成:制何首烏15 g,熟地黃15 g,三七塊12 g,石菖蒲9 g,遠(yuǎn)志9 g,1劑/d,150 mL/次,2次/d,餐后口服,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院中藥房提供;茴拉西坦膠囊(無錫凱西藥業(yè)有限公司,批號(hào)160913),0.2 g/次,3次/d,餐后口服;中藥與西藥間隔30 min以上服用。對照組予茴拉西坦膠囊,用法用量同上。2組均連續(xù)治療12周。

    1.8 觀察指標(biāo)

    1.8.1 認(rèn)知功能量表評(píng)分

    于治療前后采用神經(jīng)心理學(xué)量表AD評(píng)價(jià)量表-認(rèn)知部分(ADAS-cog)[19]評(píng)價(jià)患者總體認(rèn)知能力,包括單詞記憶與辨認(rèn)、命名、定向力、語言能力及注意力等共12個(gè)項(xiàng)目,得分越高表明總體認(rèn)知能力越差。采用聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(AVLT)[20]評(píng)價(jià)患者學(xué)習(xí)及記憶能力,包括即刻回憶、延遲回憶(短時(shí)延遲回憶和長時(shí)延遲回憶)、長時(shí)延遲再認(rèn)3個(gè)項(xiàng)目,得分越高表明學(xué)習(xí)與記憶能力越好。

    1.8.2 中醫(yī)證候評(píng)分

    于治療前后根據(jù)“1.3”項(xiàng)對2組進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分。各項(xiàng)評(píng)分之和即為中醫(yī)證候積分。積分越高表明癥狀越嚴(yán)重。

    1.8.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

    于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血5 mL,采用化學(xué)比色法及ELISA檢測2組外周血乙酰膽堿酯酶(AChE)、超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)水平。

    1.8.4 不良反應(yīng)

    采用不良反應(yīng)量表(TESS)[21]監(jiān)測治療過程中出現(xiàn)的行為毒性、化驗(yàn)異常、神經(jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及其他不良反應(yīng)。

    1.9 中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)

    參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[16]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)積分法判定中醫(yī)證候療效:療效指數(shù)(%)=(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%。顯效:癥狀、體征明顯改善,療效指數(shù)≥70%;有效:癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),70%>療效指數(shù)≥30%;無效:癥狀、體征無明顯改善,甚或加重,療效指數(shù)<30%??傆行剩?)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

    1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    2 結(jié)果

    2.1 2組中醫(yī)療效比較

    觀察組總有效率為73.47%(36/49),對照組為26.92%(14/52),觀察組明顯優(yōu)于對照組(<0.01)。見表1。

    表1 2組老年aMCI患者中醫(yī)療效比較(例)

    組別例數(shù)顯效有效無效總有效率/% 觀察組4992713 73.47 對照組5221238 26.92

    2.2 2組治療前后認(rèn)知功能量表評(píng)分比較

    與本組治療前比較,觀察組治療后ADAS-cog評(píng)分明顯下降(<0.05),2組治療后AVLT評(píng)分均明顯升高(<0.05,<0.01);2組治療后比較,觀察組AVLT評(píng)分明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)。見表2。

    表2 2組老年aMCI患者治療前后ADAS-cog評(píng)分、 AVLT評(píng)分比較(±s,分)

    注:與本組治療前比較,*<0.05,**<0.01;與對照組治療后比較, #<0.05

    2.3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較

    與本組治療前比較,觀察組治療后中醫(yī)證候積分明顯降低(<0.05);觀察組治療前后中醫(yī)證候積分差值明顯高于對照組(<0.01)。見表3。

    表3 2組老年aMCI患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s,分)

    注:與本組治療前比較,*<0.05;與對照組比較,##<0.01

    2.4 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

    與本組治療前比較,2組治療后外周血AChE、MDA水平明顯降低(<0.05,<0.01),觀察組治療后外周血SOD水平明顯升高(<0.05);2組治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)。見表4。

    2.5 2組不良反應(yīng)比較

    2組不良反應(yīng)以嗜睡、便秘、口干為主,均未做特殊治療,患者癥狀自行緩解。2組TESS各項(xiàng)評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05),見表5。

    表4 2組老年aMCI患者治療前后外周血AChE、SOD、MDA水平比較(±s)

    注:與本組治療前比較,*<0.05,**<0.01

    表5 2組老年aMCI患者TESS評(píng)分比較(±s,分)

    3 討論

    aMCI可認(rèn)為是AD前期階段,屬中醫(yī)學(xué)“呆病”“健忘”“善忘”等范疇。aMCI以學(xué)習(xí)、記憶障礙為主要臨床表現(xiàn),病位在腦,髓海不足為其根本原因。腦居顱內(nèi),由髓匯集而成。腎藏精,精生髓,《靈樞?海論》有“腦為髓之?!?,故腎精虧虛為其基本病機(jī)。《醫(yī)方集解》言:“人之精與志,皆藏于腎,腎精不足則志氣衰,不能上通于心,故迷惑善忘也?!敝赋稣J(rèn)知功能障礙與腎精不足關(guān)系密切。病理因素以痰濁和血瘀最為突出?!督饏T鉤玄》指出“痰在膈間,使人顛狂,或健忘”,認(rèn)為痰邪與健忘關(guān)系密切。張仲景將健忘稱為“喜忘”,《傷寒論?辨陽明病脈證并治》“陽明證,其人喜忘者,必有蓄血。所以然者,本久有瘀血,故令喜忘”,提出瘀血阻滯經(jīng)脈導(dǎo)致健忘。苗迎春等[22]對北京社區(qū)居民進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),aMCI和AD的主要證候特征為腎精虧虛、痰濁蒙竅、瘀阻腦絡(luò)。研究顯示,AD臟腑失調(diào)以腎虛為主,涉及脾、心等臟,痰濁、血瘀為主要病理因素[23]。中醫(yī)理論與證候流行病學(xué)研究均表明,aMCI和AD的主要病機(jī)為腎虛髓虧為本,痰瘀阻竅為標(biāo)。腦康Ⅱ號(hào)中制何首烏、熟地黃補(bǔ)腎填精益智,三七活血化瘀,石菖蒲化痰開竅寧神,遠(yuǎn)志寧心安神、祛痰開竅。諸藥合用,共奏補(bǔ)髓益智、活血化痰之功。

    現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,何首烏提取物二苯乙烯苷能夠改善AD動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶功能,具有神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)營養(yǎng)作用,可能阻止或延緩神經(jīng)元變性和死亡[24]。熟地黃提取液可提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦組織中一氧化氮合酶和SOD活性,提高乙酰膽堿(ACh)含量,保護(hù)海馬神經(jīng)元,增強(qiáng)缺血再灌注損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶能力[25]。三七提取物三七總皂苷可改善腦缺血后大鼠學(xué)習(xí)記憶能力,其機(jī)制與促進(jìn)海馬神經(jīng)再生有關(guān)[26]。遠(yuǎn)志主要活性成分為遠(yuǎn)志皂苷元,石菖蒲的主要活性成分為β-細(xì)辛醚,二藥聯(lián)合或單獨(dú)使用均可降低細(xì)胞凋亡率,保護(hù)海馬神經(jīng)元,增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力[27-29]。前期研究顯示,腦康Ⅱ號(hào)可保護(hù)海馬神經(jīng)元,起到改善大鼠學(xué)習(xí)、認(rèn)知功能的作用[30-31]。本研究顯示,觀察組認(rèn)知功能評(píng)分及中醫(yī)療效均優(yōu)于對照組,2組在不良反應(yīng)方面表現(xiàn)相似。在一定程度上說明腦康Ⅱ號(hào)在不增加不良反應(yīng)同時(shí),可有效改善腎虛髓虧、痰瘀阻竅型老年aMCI患者的病理狀態(tài),進(jìn)而改善認(rèn)知功能,與茴拉西坦膠囊具有協(xié)同增效作用。

    氧化應(yīng)激在MCI和AD的病理過程中起著重要作用,自由基生成和清除之間的不平衡可引起疾病的神經(jīng)病理學(xué)改變。自由基對認(rèn)知功能的損害主要由于其對細(xì)胞和細(xì)胞膜不飽和脂肪酸的損害及過氧化物和MDA的產(chǎn)生。SOD是體內(nèi)重要的氧自由基清除劑,能夠清除超氧陰離子自由基,并保護(hù)細(xì)胞免受損害[32]。ACh作為神經(jīng)遞質(zhì),其含量與認(rèn)知功能密切相關(guān)。AChE可降解ACh,調(diào)節(jié)神經(jīng)功能,在癡呆發(fā)病過程中AChE含量增加與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)[33]。本研究顯示,2組患者外周血AChE、MDA水平均降低,觀察組患者外周血SOD水平升高,表明腦康Ⅱ號(hào)可能通過改善患者AChE水平及氧化應(yīng)激狀態(tài)起到改善認(rèn)知功能的作用。

    綜上所述,腦康Ⅱ號(hào)以補(bǔ)髓益智、活血化痰之功治療老年腎虛髓虧、痰瘀阻竅型aMCI取得較好療效,體現(xiàn)了中藥復(fù)方的優(yōu)勢。但本研究樣本量較小,隨訪時(shí)間不足,未能觀察到藥物干預(yù)aMCI后患者的癡呆轉(zhuǎn)化率。今后應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量,延長隨訪時(shí)間,以掌握更多相關(guān)數(shù)據(jù)。

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    Clinical Study onⅡ Combined with Aniracetam Capsules for Treatment of Elderly Patients with Amnestic Mild Cognitive Impairment

    LIU Yan1,2, HUANG Xiaobo1,2, WEI Cuibai1, WANG Ningqun1, CHEN Yujing1,2, WU Xiling1,2

    To observe the clinical efficacy ofⅡ combined with Aniracetam Capsules for treatment of the elderly patients with amnestic mild cognitive impairment (aMCI) of kidney and marrow deficiency and intermingled phlegm and blood stasis, to explore its possible mechanism.Totally 101 elderly patients with aMCI of kidney and marrow deficiency and intermingled phlegm and blood stasis were studied, and were divided into observation group (49 patients) and control group (52 patients) according to random number table method. Both groups were given Aniracetam Capsules, 0.2 g/time, 3 times/d, orally 30 minutes after a meal; the observation group was givenⅡon this basis, 1 dose/d, 150 mL/time, twice/d, orally 30 minutes after a meal, and both groups were treated continuously for 12 weeks. The TCM efficacy of the 2 groups was observed. The Alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale (ADAS-cog), auditory verbal learning test (AVLT) score, TCM syndrome score, peripheral blood acetylcholinesterase (AChE), superoxide dismutase (SOD), and malondialdehyde (MDA) levels in both groups were compared. Treatment emergent symptoms scale (TESS) was used to evaluate adverse reactions.The total effective rate of the observation group was 73.47% (36/49) and that of the control group was 26.92% (14/52). The observation group was significantly better than the control group (<0.01). Compared with before treatment, the ADAS-cog score of the observation group decreased significantly after treatment (<0.05), and the AVLT score of the two groups increased significantly after treatment (<0.05,<0.01). After treatment, the AVLT score of the observation group was significantly higher than that of the control group (<0.05). Compared with before treatment, the TCM syndrome score of the observation group decreased significantly after treatment (<0.05), the difference of TCM syndrome scores in the observation group before and after treatment was significantly higher than that in the control group (<0.01). Compared with before treatment, the levels of AChE and MDA in peripheral blood of the two groups were significantly reduced after treatment (<0.05,<0.01), and the peripheral blood SOD level of the observation group increased significantly after treatment (<0.05). There was no statistical significance in TESS scores between the two groups (>0.05).Ⅱ combined with Aniracetam Capsules can effectively improve the pathological state of kidney and marrow deficiency and intermingled phlegm and blood stasis, and improve the cognitive function of elderly patients with aMCI. Compared with taking only Aniracetam Capsules, which has a synergistic effect, the mechanism may be related to improving AChE levels and oxidative stress in patients.

    Ⅱ; amnestic mild cognitive impairment; kidney and marrow deficiency; intermingled phlegm and blood stasis; clinical study

    R259.92

    A

    1005-5304(2020)08-0030-06

    10.3969/j.issn.1005-5304.202003515

    北京市自然科學(xué)基金(7172094);北京中醫(yī)藥科技發(fā)展資金(QN2015-14)

    黃小波,E-mail:huangxiaobo@xwh.ccmu.edu.cn

    (2020-03-19)

    (2020-04-17;編輯:季巍?。?/p>

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