4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑的合成及其熒光性質(zhì)研究

解 海，胡青青，張 磊，李 吉，劉 文，荊補(bǔ)琴

(1.山西大同大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，山西大同 037009；2.山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西大同 037009)

噁唑環(huán)結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于自然界、合成中間體、藥物分子中，表現(xiàn)出良好的抗癌[1]、抗HIV-1[2]、抗過(guò)敏[3-6]等藥理活性。如化合物A[2]是HIV-1 轉(zhuǎn)錄抑制劑，IC50值達(dá)0.03 μmol/L，可能成為一種抗病毒藥物的先導(dǎo)化合物。噁唑衍生物還可以作為熒光探針及生物標(biāo)記物[7-9]，在生物或超分子體系中表現(xiàn)出很好的光學(xué)性質(zhì)，如化合物B的苯并惡唑環(huán)中的氮和苯酚中氧原子與鎂離子配位，形成平面配合物，這種共面性使熒光增強(qiáng)，使得化合物B可用于檢測(cè)鎂離子的熒光探針。見(jiàn)圖1。

圖1 含噁唑環(huán)結(jié)構(gòu)單元的化合物A和B的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Aza-wittig反應(yīng)有原料易得、條件溫和、操作簡(jiǎn)便的特點(diǎn)，已作為一種高效構(gòu)建碳氮鍵的方法，在雜環(huán)合成的方法學(xué)研究中發(fā)揮了重要的作用。以前我們報(bào)道了一些通過(guò)烯基疊氮類化合物發(fā)生Aza-wittig反應(yīng)合成各類雜環(huán)的新方法[10-14]。本研究利用簡(jiǎn)單容易合成的原料[15]，通過(guò)發(fā)生連續(xù)的Staudinger 反應(yīng)、分子內(nèi)Aza-wittig 反應(yīng)和雜環(huán)芳構(gòu)化反應(yīng)，一鍋合成了4-苯基-4-(2-氯苯基)噁唑，該方法無(wú)需分離中間體、操作簡(jiǎn)單。

1 材料與儀器

1.1 材料

主要試劑有甲苯 (C6H5CH3)、二氯甲烷(CH2Cl2)、三乙胺(NEt3)、乙酰氯(CH3COCl)、石油醚，三苯基磷、無(wú)水硫酸鈉，均為國(guó)產(chǎn)分析純；甲苯、二氯甲烷用CaCl2干燥1 周使用，三乙胺(NEt3)重新蒸餾使用。測(cè)試熒光性質(zhì)所用溶劑為色譜純?cè)噭?，水為去離子水。

1.2 主要儀器

X-4型熔點(diǎn)儀（北京第三光學(xué)儀器廠），溫度計(jì)未校正；PE-983 紅外光譜儀（Perkin.Elemer 產(chǎn)品）；PE-983 紅外光譜儀（美國(guó)Perkin.Elemer 公司）；Varian Mercury 600 型600 MHz 核磁共振儀(1H:600 MHz；13C:150 MHz，美國(guó)瓦里安有限公司)；FinniganTrace 質(zhì)譜儀（美國(guó)Thermo 公司）；Vario EL III 元素分析儀（德國(guó)Elementar 公司）；Scinco S-3100 UV-分光光度計(jì)（韓國(guó)Scinco 公司）；FluoroMax-3-P 分光光度計(jì)（法國(guó)Jobin Yvon公司）。

2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

2.1 合成路線

反應(yīng)以疊氮醇為起始原料，和2-氯苯甲酰氯在三乙胺為催化劑和縛酸劑的條件下反應(yīng)，得中間體疊氮酯1，中間體1 再經(jīng)三苯基磷處理，發(fā)生Staudinger反應(yīng)得膦亞胺，該中間體無(wú)需分離，連續(xù)發(fā)生分子內(nèi)Aza-wittig 反應(yīng)和雜環(huán)芳構(gòu)化反應(yīng)，一鍋合成2，4-二取代的噁唑。合成路線見(jiàn)圖2。

圖2 2-甲基-4-(44-氯苯基)-5-苯基噁唑的合成路線

2.2 化合物1的合成及表征

在100 mL圓底燒瓶中加入烯基疊氮醇(10 mmol，1.75 g)，25 mL CH2Cl2作溶劑，保持反應(yīng)溫度在-5℃，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加重新蒸餾過(guò)的鄰氯苯甲酰氯(10 mmol,0.75 g)，之后在冰水浴條件下向反應(yīng)瓶中以每秒2～3 滴的速度緩慢滴加三乙胺(15 mmol,2.1 mL)，然后在冰水浴條件下繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5 h，撤掉冰水浴，在常溫下繼續(xù)攪拌，直至用薄層色譜（TLC）監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，用20 mL CH2Cl2萃取3 次，再用飽和食鹽水洗滌萃取1次，萃取液用少量無(wú)水NaSO4干燥1h，抽濾掉NaSO4，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓旋走CH2Cl2，暗紅色殘液經(jīng)過(guò)硅膠短柱(洗脫液：V石油醚∶V乙醚＝9∶1)，后處理得到黃色固體疊氮酯1，質(zhì)量為2.44 g，產(chǎn)率78%，熔點(diǎn)92～94 ℃，1HNMR(CDCl3,600 MHz)：7.28～8.33（m,9H,Ar-H）,6.04(s,1H,=CH),5.21(s,2H,CH2)。

2.3 化合物4的合成及表征

在100 mL圓底燒瓶中加入烯基疊氮酯(5 mmol,1.57 g)，25 mL 甲苯溶解。在常溫條件下向反應(yīng)瓶中分批次加三苯基膦(5 mmol，1.31 g)，常溫下反應(yīng)1.5 h，用薄層色譜（TLC）監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。不經(jīng)過(guò)分離，將反應(yīng)體系置于120 ℃油浴中回流攪拌6 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓旋走甲苯溶劑，殘液過(guò)硅膠短柱(洗脫液：V石油醚∶V乙醚＝7∶1)，得到2，4-二取代噁唑4，該物為紅色固體，質(zhì)量0.81 g，熔點(diǎn)103～104 ℃，產(chǎn)率65%。1HNMR(CDCl3,600 MHz):7.14～7.97(m,9H,Ar-H),6.77(s,1H,=CH)，5.35 (s,2H,CH2)；13CNMR(CDCl3,150MHz):32.8,123.5,123.9,126.6,126.9,128.5,128.7,129.4,132.8,136.3,137.8,142.9,148.3,159.4；MS:m/z(%)=269(48,M+),234(2),141(29),139(100),77(23)。C16H12ClNO 元素計(jì)算值:C,71.25；H,4.48；N,5.19；實(shí)測(cè)值C 71.46,H 4.64,N 4.96。

3 結(jié)果與討論

合成的中間體和目標(biāo)化合物均經(jīng)過(guò)1HNMR、13CNMR、質(zhì)譜和元素分析表征。通過(guò)解析中間體和目標(biāo)化合物的1HNMR 譜圖可知：芳?xì)涞幕瘜W(xué)位移在7.19～8.33之間；關(guān)環(huán)后噁唑環(huán)中的氫原子受氧原子的影響，其化學(xué)位移在6.77，芳構(gòu)化后特征的亞甲基的化學(xué)位移在5.35，為單峰。通過(guò)1HNMR 譜圖，我們進(jìn)一步驗(yàn)證了其發(fā)生芳構(gòu)化的反應(yīng)歷程。通過(guò)解析4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑的13CNMR 譜圖可知：亞甲基的特征峰在32.8；其他化合物的碳峰也可以找到應(yīng)有的歸屬，得到合理的解釋。EI-MS譜圖中，合成的目標(biāo)化合物的分子離子峰和碎片峰都能夠得到合理的歸屬和正確的解釋。

4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑?yàn)榉辑h(huán)取代的噁唑，存在共軛體系，噁唑和取代的苯環(huán)為剛性共平面結(jié)構(gòu)，具有熒光性質(zhì)。我們通過(guò)“參比法”測(cè)量了化合物3和4的熒光量子產(chǎn)率。

4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑的量子產(chǎn)率根據(jù)以下公式計(jì)算所得：

公式中Φ表示待測(cè)物的量子產(chǎn)率；F為熒光強(qiáng)度面積；A為激發(fā)波長(zhǎng)處的最大吸光度值；n為溶液的折射率，下標(biāo)的s和r分別代表標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和待測(cè)樣品（公式計(jì)算要求：激發(fā)波長(zhǎng)處的最大吸光度A不大于0.05）。

選擇標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)苯酚為參照，25 ℃時(shí)，其量子產(chǎn)率為0.14，化合物4 采用紫外定波長(zhǎng)測(cè)量法，確定激發(fā)波長(zhǎng)為378 nm，在該條件下，其量子產(chǎn)率計(jì)算得0.29。

通過(guò)熒光性質(zhì)實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑結(jié)構(gòu)中，因噁唑環(huán)和苯環(huán)因間隔有一個(gè)亞甲基，噁唑環(huán)不能和苯環(huán)共平面，不能形成共軛體系，苯基對(duì)整個(gè)噁唑環(huán)的熒光發(fā)光基本沒(méi)有貢獻(xiàn)。而且，4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑中的另一個(gè)氯代苯環(huán)與噁唑環(huán)形成共軛體系，增大了噁唑環(huán)的共軛體系，對(duì)熒光強(qiáng)度有貢獻(xiàn)。結(jié)果顯示，4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑的熒光量子產(chǎn)率較參比物苯酚的大，其量子產(chǎn)率為基準(zhǔn)物質(zhì)苯酚的2倍左右。

4 結(jié)論

利用簡(jiǎn)單易得的原料，通過(guò)連續(xù)的Staudinger反應(yīng)、分子內(nèi)aza-wittig 反應(yīng)和芳構(gòu)化反應(yīng)，合成了4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑。采用“參比法”研究了其熒光性能，其量子產(chǎn)率為0.29。通過(guò)改造噁唑環(huán)的取代基，進(jìn)一步提高該類化合物的熒光量子產(chǎn)率，拓展其在熒光探針、生物標(biāo)記以及在超分子體系中的應(yīng)用。