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    2-羥甲基氯雷他定和4-羥甲基氯雷他定的合成路線研究

    2020-08-25 01:52:26徐理張澤宇賀美
    當(dāng)代化工 2020年5期
    關(guān)鍵詞:展開劑哌啶氯雷

    徐理 張澤宇 賀美

    摘 ? ? ?要: 氯雷他定糖漿制劑生產(chǎn)和存儲過程中會產(chǎn)生的兩種雜質(zhì)(2-羥甲基氯雷他定Ⅱ和4-羥甲基氯雷他定Ⅲ)。兩種雜質(zhì)的成功合成將有助于氯雷他定的雜質(zhì)去除以及用藥安全的相關(guān)研究。以氯雷他定(Ⅰ)為原料氧化生成N-氧化物Ⅳ,然后轉(zhuǎn)化為N-甲氧基吡啶鎓鹽Ⅴ,再經(jīng)親核反應(yīng)生成腈化物Ⅵ和Ⅶ的混合物,Ⅵ和Ⅶ是生成物中的主要成分(4∶1)。Ⅵ和Ⅶ通過Pinner反應(yīng)生成酯Ⅷ和Ⅸ,經(jīng)DIBAL-H還原后得到目標(biāo)產(chǎn)物2-羥甲基氯雷他定Ⅱ與4-羥甲基氯雷他定Ⅲ。2-羥甲基氯雷他定和4-羥甲基氯雷他定的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR譜和MS譜證實,純度經(jīng)HPLC測定分別為99.38%和99.41%。

    關(guān) ?鍵 ?詞:氯雷他定;2-羥甲基氯雷他定;4-羥甲基氯雷他定;抗組胺;雜質(zhì)

    中圖分類號:TQ031.2 ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼: A ? ? ? 文章編號: 1671-0460(2020)05-0766-04

    Abstract: The formation of two impurities of loratadine (2-hydroxymethyl loratadine Ⅱ and 4-hydroxymethyl loratadine Ⅲ) generated in producing process of loratadine syrup, was fully revealed. The successful synthesis of 2- hydroxymethyl loratadine and 4-hydroxymethyl loratadine can facilitate the impurity removal and medical-safety studies of loratadine. The crucial steps of this synthesis route were converting loratadineⅠinto the N-oxide Ⅵ, and then into the N-methoxypyridinium salt Ⅴ. The attack of cyanide ion produced the mixture of the corresponding nitriles Ⅵ and Ⅶ, with the 2-isomer predominated of 4∶1. Then Ⅵ and Ⅶ were converted into ester Ⅷ and Ⅸ by classical Pinner process, which was reduced by DIBAL-H to procudce Ⅱ and Ⅲ, respectively. 2-Hydroxymethyl loratadine and 4-hydroxymethyl loratadine were obtained, the chemical purity was determined as 99.38% and 99.41% by HPLC,and their structures were confirmed by 1H-NMR and MS, respectively.

    Key words: Loratadine; 2- and 4-hydroxymethyl loratadine; Antihiatamine; Impurities

    氯雷他定(loratadine,Ⅰ),化學(xué)名稱 “4-(8-氯-5,6-二氫-11H苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶羧酸乙酯”,由美國Schering-Plough公司自主研發(fā),于1988年3月在比利時首先上市[1,2]。氯雷他定是一種非鎮(zhèn)靜性的抗組胺藥,具有治療過敏性鼻炎、急性或慢性蕁麻疹、過敏性結(jié)膜炎、花粉癥及其他過敏性疾病的作用,且氯雷他定具有起效快、作用強、持續(xù)時間長、無中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用等特點,是人們治療過敏性疾病的首選用藥[3]。

    因氯雷他定需要以糖漿制劑的形式供兒科患者服用,故市面上保有相當(dāng)數(shù)量的氯雷他定糖漿制劑(內(nèi)含檸檬酸、甘油、丙二醇、苯甲酸鈉、蔗糖等,pH為2.8)。而研究顯示,在生產(chǎn)和存儲糖漿制劑的過程中,均會檢測出幾種氯雷他定的衍生物,主要是2-羥甲基氯雷他定(2-Hydroxymethyl loratadine,Ⅱ)和4-羥甲基氯雷他定(4-Hydroxymethyl loratadine,Ⅲ)[4]。Eyjolfsson推測了氯雷他定在糖漿制劑中發(fā)生羥甲基化生成Ⅱ 和Ⅲ的化學(xué)路線(見圖1),即Ⅰ被氧氣氧化,生成了N-氧化物Ⅳ。同時,制劑中的蔗糖水解成葡萄糖與果糖,后者可在酸催化脫水過程中通過逆Aldol反應(yīng)生成2-呋喃甲醛和甲醛。此外,果糖可能形成5-(羥甲基)-2-呋喃甲醛,其作為甲醛供體也發(fā)揮了作用。然后,上述甲醛等親電試劑會攻擊Ⅳ中吡啶環(huán)上的富電子的2-位和4-位,生成Ⅹ和Ⅺ。最后Ⅹ和Ⅺ經(jīng)還原生成Ⅱ和Ⅲ[5]。但是,上述路線的Ⅱ、Ⅲ產(chǎn)率極低,不適合作為合成Ⅱ、Ⅲ的實際應(yīng)用路線。

    因此,需要設(shè)計出易操作、收率更高的反應(yīng)路線。本實驗參考Cerrada[6]、Okamota和Tani[7]、Feely和Beavers-Tani[8]的策略設(shè)計合成路線,將起始物氯雷他定Ⅰ氧化生成N-氧化物Ⅳ,然后加入硫酸二甲酯轉(zhuǎn)化為N-甲氧基吡啶鎓鹽Ⅴ。

    再用氰根離子進攻Ⅴ生成Ⅵ和Ⅶ的混合物,兩種產(chǎn)物均通過色譜法分離,并用于制備最終化合物(見圖2)。之后,通過對Ⅵ進行Pinner反應(yīng)生成Ⅷ,再通過二異丁基氫化鋁還原后合成目標(biāo)產(chǎn)物Ⅱ(見圖3);同理可通過Ⅶ生成Ⅸ,最后合成目標(biāo)產(chǎn)物Ⅲ(見圖4)。

    1 ?儀器試劑

    熔點采用XT-4型顯微熔點測定儀測定,溫度未經(jīng)校正。1H-NMR譜采用Bruker ARX-300型核磁共振波譜儀測定,TMS為內(nèi)標(biāo)。質(zhì)譜采用Water Quanttro micro API三重四級桿串聯(lián)質(zhì)譜儀測定。化合物純度采用Agilent 1200高效液相色譜儀測定[色譜柱XDB-C18柱(4.6 mm×150mm,5μm)]。所用溶劑均為分析純,使用時根據(jù)需要進一步干燥。

    2 ?實驗過程

    2.1 ?4-(8-氯-1-氧基-5,6-二氫苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶基-11亞烷基)哌啶-1-甲酸乙酯(Ⅳ)的合成

    將氯雷他定1.125 g(0.064 35 mol)溶解在CH2Cl2(60 mL)中。一次性加入mCPBA(4.14 g, 0.019 5 mol),在60 ℃下攪拌25 h。TLC(展開劑:EA∶PE∶MeOH =1∶1∶0.1)顯示反應(yīng)完全。冷卻至室溫,蒸干溶劑,得到黏稠的粗品。粗品經(jīng)硅膠柱層析(VEA∶VPE∶VMeOH=100∶10∶1),得到白色固體Ⅳ(3.6 g,46.0%)。mp 139~141 ℃,1H-NMR(CDCl3)σ1.25(t,3H,CH3),2.25~2.38(m,2H,CH2),2.46~2.59(m,2H,CH2),2.75~2.96(m,2H,CH2), 3.3.~3.47(m,4H,2×CH2),3.64~3.84(m,2H,CH2),4.11(m,2H,CH2),7.06~7.14(m,4H,Ar-H),7.20~7.26(m,1H,Ar-H),8.08(t,1H,Ar-H)。

    2.2 ?4-(8-氯-2-氰基-5,6-二氫苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶-11-亞基)哌啶-1-甲酸乙酯(Ⅵ)和 4-(8-氯-4-氰基-5,6-二氫苯并-[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶-11-亞基)哌啶-1-甲酸乙酯(Ⅶ)的合成

    將化合物Ⅳ(91.5 g,0.229 35 mol)溶于丙酮(2 750 mL)中,恒溫60 ℃攪拌,滴加硫酸二甲酯(28.935 mL,0.229 35 mol)。滴畢,60 ℃攪拌一夜。TLC1(展開劑:EA∶PE=1∶1)顯示反應(yīng)完全。蒸干溶劑,得到棕色油狀吡啶鎓鹽Ⅴ。無須進一步純化即可用于下一步。

    將NaCN(22.5 g,0.459 mol)溶解在水(300mL)中,并緩慢加入溶解在水(900 mL)中的Ⅴ(29.79 g,0.225 mol)。室溫攪拌10 min,TLC2(展開劑:EA∶PE=1∶3)顯示反應(yīng)完全。用乙醚萃取,有機層經(jīng)Na2SO4干燥,過濾,濃縮至干,并將粗品經(jīng)硅膠柱層析(VEA∶VPE∶VMeOH=100∶10∶1),得到白色固體Ⅵ(25.5 g,27.12%)和白色固體Ⅶ(13.5 g,14.36%)。

    6:mp 193~195 ℃,1H-NMR(CDCl3)σ1.26(t,3H,CH3),2.19~2.55(m,4H,2×CH2),2.77~2.98(m,2H,CH2),3.16~3.29(m,2H,CH2),3.36~3.47(m,2H,CH2),3.72~3.78(m,2H,CH2), 4.15(m,2H,CH2),7.09~7.20(m,3H,3×Ar-H),7.47~7.59(m,2H,2×Ar-H);7:mp 99~100 ℃,1H-NMR(CDCl3)σ1.25(t,3H,CH3),2.37~2.34(m,4H,2×CH2),3.34~3.82(m,4H,2×CH2),3.38~3.51(m,2H,CH2),3.72~3.90(m,2H,CH2),4.17(m,2H,CH2),7.12~7.16(m,3H,3×Ar-H),7.39(d,1H,Ar-H),8.57(d,1H,Ar-H)。

    2.3 ?8-氯-11-(1-乙氧基羰基哌啶-4-亞烷基)-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚-[1,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅷ)的合成

    將化合物Ⅵ(25.5 g,0.062 55 mol)溶于CH2Cl2(540 mL)和甲醇(540 mL)的混合溶液中,冷卻至0 ℃,鼓入HCl氣體5 h。TLC1(展開劑EA/PE=1:2)顯示反應(yīng)完全。室溫攪拌15小時。TLC2(展開劑EA/PE=1:3)顯示反應(yīng)完全。將溶劑蒸發(fā)至干,將殘余物用水(150mL)洗滌,用CH2Cl2(3×75 mL)萃取。分離有機層,經(jīng)Na2SO4干燥,過濾并濃縮至干。殘余物通過乙醇重結(jié)晶,得到白色固體Ⅷ(18 g,65.3%)。mp 145~148 ℃. 1H-NMR(CDCl3)σ1.25(t,3H,CH3),2.28~2.53(m,4H,2×CH2),2.77~2.96(m,2H,CH2),3.08~ ?3.15(m,2H,CH2),3.35~3.44(m,2H,CH2), 3.75~3.88(m,2H,CH2),3.95(s,3H,CH3), 4.13(m,2H,CH2),7.12~7.21(m,3H,3×Ar-H),7.57(d,1H,Ar-H),7.91(d,1H,Ar-H)。

    2.4 ?4-(8-氯-2-羥甲基-5,6-二氫苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶-11-亞烷基)-哌啶-1-甲酸乙酯(Ⅱ)的合成

    將化合物Ⅷ(11.25 g,0.025 5 mol)溶于CH2Cl2(375 mL)中,氮氣冷卻至-10 ℃。滴加DIBAL-H(105 mL,0.105 mol)。滴畢,-10 ℃攪拌3 h,TLC(展開劑:EA∶PE=1∶3)顯示反應(yīng)完全。

    將混合物倒入飽和的NH4Cl溶液(150 mL)中,通過CH2Cl2(2×150 mL)萃取。分離有機層,經(jīng)Na2SO4干燥,過濾并濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析(V EA∶V PE=2∶1),得到白色固體Ⅱ(2.25 g, 21.36%)。mp 88~90 ℃,1H-NMR(CDCl3) σ ?1.23~1.43(m,3H,CH3),2.28~2.38(m,2H,CH2),2.45~2.50(m,2H,CH2),2.77~2.91(m,2H,CH2),3.16~3.25(m,2H,CH2),3.31~3.41(m,2H,CH2), 3.70~3.79(m,2H,CH2),4.15(m,2H,CH2), 4.70(s,2H,OH),7.04~7.19(m,4H,4×Ar-H),7.44(d,1H,Ar-H). EHMS m/z:413.1([M+1]+,100). HPLC法(XDB-C18色譜柱;流動相:MeOH∶CH3COONH4=75∶25;流速:1.0 mL·min-1,檢測保留時間為4.364 min,純度為99.38%。

    2.5 ?8-氯-11-(1-乙氧基羰基哌啶-4-亞烷基)-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]-吡啶-4-羧酸甲酯(Ⅸ)的合成

    將化合物Ⅶ(13.5 g,0.0331 5 mol)溶解于CH2Cl2(285 mL)和甲醇(285 mL)的混合溶液中。冷卻至0 ℃,鼓入HCl氣體5 h,TLC1(展開劑:EA∶PE=1∶2)顯示反應(yīng)完全。室溫攪拌15 h。TLC2(展開劑:EA∶PE=1∶3)顯示反應(yīng)完全。

    將溶劑蒸發(fā)至干,將殘余物用水(75 mL)洗滌,用CH2Cl2(3×75 mL)萃取。分離有機層,經(jīng)Na2SO4干燥,過濾并濃縮。殘余物通過乙醇重結(jié)晶得到白色固體Ⅸ(6.45 g,44.2%)。mp 150~153 ℃,1H-NMR(CDCl3)σ1.24(t,3H,CH3),2.34~2.45(m,4H,2×CH2),2.97~3.03(m,2H,CH2),3.11~3.21(m,2H,CH2),3.34~3.47(m,2H,CH2),3.50~3.78(m,2H,CH2),3.93(s,3H,CH3),4.13(m,2H,CH2),7.09(m,3H,3×Ar-H),7.48(d,1H,Ar-H),8.48(d,1H,Ar-H)。

    2.6 ?4-(8-氯-4-羥甲基-5,6-二氫苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶基-11亞基)-哌啶-1-甲酸乙酯(Ⅲ)的合成

    將化合物Ⅸ(6.45 g,0.014 7 mol)溶于CH2Cl2(195 mL)中,氮氣冷卻至-10 ℃,滴加DIBAL-H(60 mL,0.06 mol)。滴畢,-10 ℃攪拌混合物3 h。TLC(展開劑:EA∶PE=1∶3)顯示反應(yīng)完全。

    將混合物倒入飽和的NH4Cl溶液(150 mL)中。通過CH2Cl2(2×150 mL)萃取。分離有機層,經(jīng)Na2SO4干燥,過濾并濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析(V EA∶V PE=2∶1),得到的白色固體Ⅲ(0.72 g,12.4%)。mp 83~85 ℃,1H-NMR(CDCl3)σ1.31(t,3H,CH3),2.28~2.5(m,4H,2×CH2),2.78~2.90(m,2H,CH2),3.02~3.28(m,2H,CH2),3.31~3.49(m,2H,CH2),3.70~3.91(m,2H,CH2), 4.15(m,2H,CH2),4.70(s,2H,OH),7.13(m,3H,3×Ar-H),7.22~7.28(m,1H,Ar-H),8.43(d,1H,Ar-H); EHMS m/z:413.1([M+1]+,100)。HPLC法(XDB-C18色譜柱;流動相:MeOH∶CH3COONH4=75∶25;流速:1.0 mL·min-1,檢測保留時間為4.364 min,純度為99.41%。

    3 ?結(jié) 論

    綜合國內(nèi)外的相關(guān)研究,提出了一條較為適用的2-羥甲基氯雷他定(Ⅱ)和4-羥甲基氯雷他定(Ⅲ)的合成方法,通過純化使這兩個雜質(zhì)的質(zhì)量分數(shù)均大于99%。利用1H-NMR確認了結(jié)構(gòu),通過HPLC確定了純度[9,10]。本研究對建立并完善氯雷他定的分析方法、制定已知雜質(zhì)的限度、提高藥品品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn),都具有重要的意義。

    由中間產(chǎn)物Ⅷ和Ⅸ制備目標(biāo)產(chǎn)物Ⅱ、Ⅲ的過程,文獻[6]采用了將DIBAL-H分三次滴加,每次滴畢后回流加熱16 h的方法,最后目標(biāo)產(chǎn)物Ⅱ、Ⅲ的收率均為12%;本工藝路線采用一次性加入DIBAL-H后在-10℃下攪拌3 h,加入飽和的NH4Cl溶液進行淬滅,再進行萃取的方法。目標(biāo)產(chǎn)物Ⅱ、Ⅲ的收率分別為21.36%和12.4%。在這一步中,本工藝路線大幅節(jié)省了時間并提高了收率,對終產(chǎn)物Ⅱ、Ⅲ的合成以及相關(guān)研究的開展有著十足的參考意義。

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