鶴膝膏治療早中期膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效分析*

河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

高天慈 劉曉星 劉 路 杜雙慶 左 廣 顏運濤 顧川川 (石家莊 050011)

提要 目的：分析鶴膝膏治療早中期膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)的臨床療效，為臨床治療提供新思路。方法：將90名符合納入標(biāo)準(zhǔn)的KOA患者隨機分為治療組(45例)與對照組(45例)。治療組采用自擬鶴膝膏外敷(每日1次，14 d為1療程，共2個療程)；對照組采用氟比洛芬凝膠貼膏貼敷(1貼/次，每日1次，14 d為1療程，共2個療程)。以臨床療效、視覺模擬評分量表(VAS)、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)和膝關(guān)節(jié)腫脹評價為臨床觀察指標(biāo)，比較2組治療前、治療后及6個月隨訪的治療結(jié)果。結(jié)果：治療后和治療后6個月隨訪，2組VAS評分與治療前相比均顯著降低，治療組均優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療后和治療后6個月隨訪，2組WOMAC評分與治療前相比均顯著降低，治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；隨訪時治療組愈顯率62.2%高于對照組37.8%(P<0.05)，總有效率91.1%高于對照組80.0%(P>0.05)。結(jié)論：自擬鶴膝膏外敷能夠快速有效減輕患者疼痛，并改善關(guān)節(jié)功能，療效優(yōu)于氟比洛芬凝膠貼膏，且安全、價廉、效佳。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2018年8月至2019年7月于河北省中醫(yī)院骨傷三科門診治療的KOA患者90例。將納入患者進行隨機編號，隨機分入治療組與對照組，每組45例。2組KOA患者的性別、年齡和病程方面比較差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有受試者自愿參加試驗并簽署知情同意書。詳見表1。

表1 2組KOA患者一般資料情況

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用中華醫(yī)學(xué)會骨科分會關(guān)節(jié)外科學(xué)組2018年所制定KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)，[1]即⑴近1個月內(nèi)反復(fù)的膝關(guān)節(jié)疼痛；⑵X線片(站立位或負(fù)重位)示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成；⑶年齡≥50歲；⑷晨僵時間≤30 min；⑸活動時有骨摩擦音(感)。綜合臨床及影像檢查，滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)⑴+(⑵、⑶、⑷、⑸條中的任意2條，即可診斷為KOA。

1.2.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照國家中醫(yī)藥管理局所頒布的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。即 ⑴主癥：膝關(guān)節(jié)疼痛，痛有定處，屈伸活動不利，或關(guān)節(jié)僵硬、變形、皮膚瘀斑，有硬結(jié)；⑵次癥：面色晦黯，口唇紫黯；⑶舌脈象：舌質(zhì)紅或有瘀斑、苔白膩，脈沉或弦澀。綜合主、次癥并結(jié)合舌脈象，主癥必備,并符合次癥中任意項或以上，且舌、脈象相符即可診斷此證。

1.2.1.3 X線分級標(biāo)準(zhǔn)：采用Kellgren &Lawre-nce(K-L)分級法標(biāo)準(zhǔn)制定，即0級，無改變(正常)；Ⅰ級，關(guān)節(jié)間隙可疑變窄，可能出現(xiàn)骨贅；Ⅱ級，關(guān)節(jié)間隙輕度狹窄，有明顯小的骨贅；Ⅲ級，明確的關(guān)節(jié)間隙狹窄，有中等量骨贅，軟骨下骨骨質(zhì)輕度硬化可能出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)骨性畸形(內(nèi)翻畸形、外翻畸形、屈曲畸形)；Ⅳ級，嚴(yán)重的關(guān)節(jié)間隙狹窄，大量骨贅形成，明顯軟骨下骨硬化明顯的膝關(guān)節(jié)骨性畸形。[9]0～I級為輕度，Ⅱ～Ⅲ級為中度，Ⅳ級為重度。輕中度即為早中期KOA患者。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；⑵年齡介于40～70歲之間；⑶影像學(xué)上K-L X線分級為0～III級，即早中期KOA患者；⑷可以理解并獨立完成本研究所選取的評定量表內(nèi)容；⑸受試者均自愿參加試驗并簽署知情同意書。

為維護在中國的商業(yè)利益，中英《天津條約》第二十八款規(guī)定：“……惟有英商已有內(nèi)地買貨，欲運赴口下載，或在口有洋貨欲進售內(nèi)地，倘愿一次納稅，免各子口征收紛繁，則準(zhǔn)照行此一次之課。其內(nèi)地貨，則在路上首經(jīng)之子口輸交，洋貨則在?？谕昙{，給票為他子口毫不另證之據(jù)。所征若干，綜算貨價為率，每百兩征銀二兩五錢……”即中國進口商品，在繳納進口關(guān)稅和2.5%的子口稅之后，即可行銷中國各地，各地不得再另外征稅。同樣，中國出口商品，也在征稅2.5%的子口稅及相應(yīng)出口關(guān)稅之后即可出口。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；⑵化膿性感染、腫瘤、結(jié)核等造成膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變者；⑶合并有嚴(yán)重心、肝、肺、腎、腦等疾病者；⑷妊娠或哺乳期婦女；⑸患有嚴(yán)重精神類疾病及過敏體質(zhì)，影響臨床觀察者；⑹患有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者；⑺未按治療方案進行、自行加入其它治療方式或中斷治療者；⑻正在接受其他相關(guān)治療，影響本次臨床觀察結(jié)果者。

1.2.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、并發(fā)癥或過敏者，無法繼續(xù)接受治療者；⑵未完成試驗中途自行退出者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組：采用《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[1]所推薦的氟比洛芬凝膠貼膏(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103549)外用，貼于受累關(guān)節(jié)，1貼/次，每日1次，每次貼敷6 h。

2.1.2 治療組：采用自擬中藥制劑鶴膝膏外敷治療，藥物組成及制備：當(dāng)歸45 g，紅花、威靈仙、土茯苓、大戟、天花粉、白頭翁、澤瀉、商陸各30 g，防風(fēng)、白芷、姜黃各15 g，制沒藥、制乳香各10 g(以上藥物均來自于河北省中醫(yī)院中藥房)。將上述藥物入香油炸取藥料，再入黃蠟成膏，于患處外敷。每日1次，每次外敷6 h。

以上2組用藥均14 d為1個療程，2個療程間停止治療1 d，共治療2個療程。用藥期間禁用其他非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、貼膏劑及理療等，禁服辛辣油膩等刺激之品。

2.2 觀察指標(biāo) 2組患者均在治療前、治療后及6個月回訪，進行記錄并通過比較疼痛視覺模擬評分量表(VAS)、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分量表(WOMAC)及膝關(guān)節(jié)腫脹評價來進行臨床療效評價。

2.2.1 VAS評分：VAS評分標(biāo)準(zhǔn)：0分，無痛；0～3分，患者僅表現(xiàn)有輕微的疼痛，能忍受；4～6分，患者表現(xiàn)疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7～10分，患者表現(xiàn)有強烈的疼痛感，疼痛難以忍受，且影響食欲、睡眠。

2.2.2 WOMAC評分：根據(jù)疼痛、僵硬、日?；顒与y度3個方面24個問題進行評分，其中疼痛評分最大分值為20，僵硬評分最大分值為8，日常活動難度評分最大分值為68?？偡肿钚≈禐?，最大值為96?？傇u分越高提示KOA癥狀越嚴(yán)重。

2.2.3 膝關(guān)節(jié)腫脹評價：采用膝關(guān)節(jié)周徑測量方法?；颊卟扇⊙雠P位，并使患側(cè)膝關(guān)節(jié)伸直(如不能完全伸直者，取其最大伸直位)，用軟皮尺以髕骨最高點為起止點環(huán)繞膝關(guān)節(jié)1周進行測量，即為膝關(guān)節(jié)周徑，測量值以cm計，連續(xù)測量3次，取平均值(保留小數(shù)點后一位，四舍五入)。膝關(guān)節(jié)周徑差值可反映膝關(guān)節(jié)腫脹程度變化。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照國家中醫(yī)藥管理局所頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中的療效評定標(biāo)準(zhǔn)，分為治愈、顯效、有效、無效4級。⑴治愈：疼痛、腫脹等癥狀已消失，關(guān)節(jié)活動正常，上下樓梯及行走均無疼痛，隨訪6個月內(nèi)無復(fù)發(fā)；⑵顯效：疼痛、腫脹等癥狀基本消失，關(guān)節(jié)活動正常，僅上下樓及蹲起時感到疼痛，隨訪6個月內(nèi)偶有復(fù)發(fā)；⑶有效：疼痛、腫脹等癥狀明顯減輕，關(guān)節(jié)活動輕度受限，長時間行走后疼痛時有加重；⑷無效：疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)活動受限等癥狀較治療前無改變，甚至加重。

3 結(jié)果

3.1 2組間KOA患者VAS評分比較 治療前2組間VAS評分，具有可比性，差異無顯著性(P>0.05)；治療后和治療后6個月隨訪，2組間VAS評分與治療前相比均顯著降低(P<0.05)，治療后6個月隨訪與治療后VAS評分相比2組評分均有所上升，但仍比治療前VAS評分有所降低，且治療組評分優(yōu)于對照組，差異具有顯著性(P<0.05)；治療組在治療后與對照組VAS評分差異無顯著性(P>0.05)，但治療后6個月隨訪時VAS評分低于對照組，且差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表2。

表2 2組KOA患者VAS評分比較 (分，

3.2 2組間KOA患者WOMAC評分比較 治療前2組間WOMAC評分，具有可比性，差異無顯著性(P>0.05)；治療后和治療后6個月隨訪，2組間WOMAC評分與治療前相比均顯著降低(P<0.05)，治療后6個月隨訪與治療后WOMAC評分相比2組均有所上升,但仍低于治療前評分，且治療組評分優(yōu)于對照組，差異具有顯著性(P<0.05)；治療組治療后及治療后6個月隨訪WOMAC評分均低于對照組，且差異具有顯著性(P<0.05)，但治療組隨訪時WOMAC評分明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 2組KOA患者WOMAC評分比較 (分，

3.3 2組間KOA患者膝關(guān)節(jié)腫脹評價比較 治療前2組間膝關(guān)節(jié)腫脹評價，具有可比性，差異無顯著性(P>0.05)；治療組在治療后及治療后6個月隨訪膝關(guān)節(jié)腫脹評價均優(yōu)于治療前(P<0.05)，2組間比較治療組明顯優(yōu)于同期對照組，差異具有顯著性(P<0.05)；對照組治療后及治療后6個月隨訪膝關(guān)節(jié)腫脹評價較治療前無明顯改變。詳見表4。

表4 2組KOA患者膝關(guān)節(jié)腫脹評價比較

3.4 2組間臨床療效情況比較 根據(jù)患者治療后6個月隨訪進行臨床療效評價，比較2組間愈顯率及總有效率差異。對照組愈顯率37.8%，總有效率80.0%；治療組愈顯率62.2%，總有效率91.1%。2組間總有效率比較分析差異無顯著性(P>0.05)，但愈顯率比較分析差異有顯著性(P<0.05)，且治療組明顯高于對照組。詳見表5。

表5 2組臨床療效情況 (例)

3.5 不良反應(yīng)情況 2組患者接受治療過程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)及安全性問題。未有患者退出試驗研究。

4 討論

目前，對于可以應(yīng)用于全球的KOA患者的安全有效的治療方案，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。[10]但臨床中常以指南中個體化、階段化治療方案為主，即基礎(chǔ)治療、藥物治療、修復(fù)治療、重建治療。其中基礎(chǔ)治療貫穿KOA疾病發(fā)展的始終，適用于所有階段的KOA患者。早期患者，應(yīng)選擇如運動療法、物理治療、正骨理筋、針刺等基礎(chǔ)治療方案；當(dāng)病情進一步加重時，需要如口服或外用NSAIDs類藥物或阿片類藥物、口服或外用中藥類藥物等藥物治療；上述治療方案失敗時，患者病情進入晚期則需采取以修復(fù)治療方案或重建治療方案進行不同術(shù)式的手術(shù)治療。西醫(yī)治療方面，阿片類藥物具有強效的鎮(zhèn)痛作用，但存在嚴(yán)重副作用及成癮性常被臨床限制使用，而長期服用NSAIDs類藥物則會產(chǎn)生上消化道、腎、腦、心血管疾病不良反應(yīng)及風(fēng)險，臨床中使用被限制，現(xiàn)多以NSAIDs類藥物外用于患部。[11]手術(shù)治療具有花費高、并發(fā)癥等因素，常不易被患者所接受。中醫(yī)治療包括中藥應(yīng)用、毫針刺法、正骨理筋等，因其法簡、其術(shù)便、其費廉、其效驗以及低毒副作用等特點為臨床所接受，患者也因此具有良好依從性，同時中醫(yī)治療還可有效避免上述西醫(yī)治療方面副作用或部分局限性的出現(xiàn)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所指的KOA屬中醫(yī)學(xué)中的“膝痹”“鶴膝風(fēng)”“骨痹”等范疇。中醫(yī)典籍中《景岳全書》曰：“蓋痹者，閉也，以氣血為邪所閉，不得通行而病也。” 《張氏醫(yī)通》云：“膝為筋之府,故膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕氣襲之?！笨梢奒OA為虛實夾雜之癥，且以肝腎虧虛于內(nèi)為本，風(fēng)、寒、濕邪侵襲肌體、血瘀閉阻之實邪為標(biāo)。血藏于肝，精藏于腎，肝腎虧虛則精血虧虛，精血虧虛則正氣不足而易致虛邪賊風(fēng)所侵襲，風(fēng)寒濕邪侵襲則氣血凝滯而血瘀閉阻、經(jīng)絡(luò)不通，發(fā)為疼痛、腫脹及活動受限等。治療當(dāng)以補肝腎、祛風(fēng)散寒除濕、活血通絡(luò)止痛為主。而中藥外敷可經(jīng)皮吸收，直接作用于患部，令藥效直達病灶，提高患處藥物濃度，起效快，療效好，副作用少，被廣大患者所接受。[12]杜雙慶教授根據(jù)KOA病因病機及長期臨床經(jīng)驗總結(jié)，自擬“鶴膝膏”外敷，以活血化瘀止痛，祛風(fēng)散寒除濕為組方原則，方中當(dāng)歸、紅花活血散瘀止痛為君藥，即可止新發(fā)之病痛，亦可為久生痹痛破散瘀結(jié)；威靈仙、防風(fēng)、白芷祛風(fēng)散寒除濕止痛，制沒藥、制乳香、姜黃破血行氣止痛為臣藥，加強君藥活血止痛之功，兼有祛風(fēng)散寒除濕之效；天花粉、白頭翁、澤瀉清熱消腫，大戟、商陸祛濕消腫止痛，入于膏藥則炮制，去毒留效，增強消腫止痛之力為佐藥，助君、臣藥止痛之效，兼顧消腫；土茯苓除濕且通利關(guān)節(jié)助諸藥行于關(guān)節(jié)為使藥，可助諸藥行于關(guān)節(jié)并改善關(guān)節(jié)功能。諸藥配伍，經(jīng)外敷促使皮膚滲透、吸收，令藥力直達病灶，共奏祛風(fēng)散寒除濕、活血消腫止痛之功。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究結(jié)果表示，當(dāng)歸[13-14]所含當(dāng)歸揮發(fā)油中的藁本內(nèi)酯能夠顯著緩解疼痛及炎癥反應(yīng)，而由當(dāng)歸根莖提取出的多糖組分ASP-3c通過抑制軟骨細(xì)胞內(nèi)白介素1β、白介素6等炎癥因子合成以減輕局部軟骨炎癥反應(yīng)，促進軟骨基質(zhì)蛋白多糖的合成恢復(fù)基質(zhì)穩(wěn)態(tài)，達到抗骨關(guān)節(jié)炎的作用；紅花[15]中含有紅花黃色素等有效成分，可通過抑制MAPK/p38/iNOS通路減少炎癥細(xì)胞一氧化氮的釋放，產(chǎn)生較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用；防風(fēng)[16]含有色原酮類、香豆素類、酸性多糖等化學(xué)成分，能夠抑制致炎因子產(chǎn)生，達到鎮(zhèn)痛、抗炎作用；經(jīng)研究表明，威靈仙提取物[17]，具有抑制促炎性因子一氧化氮、腫瘤壞死因子-α的釋放，促進基質(zhì)代謝平衡、軟骨細(xì)胞表型維持，提高軟骨細(xì)胞增殖活力；白芷[18]中的揮發(fā)油和香豆素可以有效發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用；乳香、沒藥[19]均為橄欖科植物皮部滲出樹脂，沒藥所含3種倍半萜烯及乳香所含乳香酸成分，能夠起到顯著的鎮(zhèn)痛抗炎作用；澤瀉藥理活性主要集中在醇提取物等成分，[20]醇提物能有效抑制細(xì)胞因子活化及炎癥介質(zhì)增生；土茯苓[21]中所含的落新婦苷能起到良好鎮(zhèn)痛及抗炎作用；商陸[22]、白頭翁[23]均含有三萜皂苷成分，具有良好的抗關(guān)節(jié)炎及鎮(zhèn)痛作用；大戟[24]屬植物主要含有萜類、黃酮類等成分，具有較強的抗炎活性和鎮(zhèn)痛作用；姜黃根莖含有姜黃素，姜黃素[25]可以抑制促進炎癥反應(yīng)活性酶，具有抗炎、抗氧化及保護軟骨細(xì)胞等作用。

在此應(yīng)著重提出：中藥外敷不僅簡便廉驗，還可減少對胃腸道刺激及避免肝臟的首過效應(yīng)，病灶局部藥效吸收迅速，配伍不同用藥則具有其他外用敷貼制劑所不具備的顯著的消腫、抗炎、改善循環(huán)及局部微環(huán)境等作用。[26]根據(jù)患者情況具有臨床配伍多樣性，相比單純NSAIDs類藥物外用，不僅具有等效甚至更有效的止痛效果，還兼顧改善患者患部因腫脹、關(guān)節(jié)僵硬等引起的功能受限，部分藥物還可改善關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境，促進循環(huán)及軟骨細(xì)胞增殖活力。

本研究通過以鶴膝膏外敷為治療組治療KOA，并與以氟比洛芬凝膠貼膏貼敷為對照組進行對照觀察顯示，兩者均可減輕患者疼痛，但治療組關(guān)節(jié)功能及日常生活評價均顯著優(yōu)于對照組，且具有對照組所不具備的減少關(guān)節(jié)腫脹的療效；在治療后6個月隨訪時，治療組的各臨床觀察指標(biāo)反彈程度仍低于對照組；在隨訪時2組間療效對比分析，愈顯率組間差異有顯著性(P<0.05)，且治療組明顯高于對照組。綜上所述，鶴膝膏外敷能夠快速有效減輕患者疼痛、腫脹等癥狀，并改善關(guān)節(jié)功能及恢復(fù)日常行為能力，經(jīng)隨訪可證實具有一定中遠期療效，且安全、價廉、效佳。