利膽排石濃煎劑對(duì)保膽取石術(shù)后膽囊收縮率及血漿膽囊收縮素的影響

張 穩(wěn)，王小俊，繆雪華，劉文生

膽囊結(jié)石為外科常見(jiàn)疾病，既往膽囊結(jié)石的治療，以膽囊切除為主。近年來(lái)，隨著人們對(duì)膽囊功能和膽囊切除術(shù)后并發(fā)癥的重視、對(duì)術(shù)后生活質(zhì)量要求的提高，越來(lái)越多的患者和外科醫(yī)生開始接受保膽取石手術(shù)。然而，術(shù)后高復(fù)發(fā)率限制了保膽取石手術(shù)的發(fā)展，如何降低保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率，是現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)。膽囊收縮素（CCK）是一種由小腸黏膜I細(xì)胞分泌的多肽激素，能促進(jìn)膽囊收縮。在對(duì)膽囊結(jié)石形成機(jī)制的研究中，膽囊收縮功能減退及CCK水平的異常被認(rèn)為是膽囊結(jié)石形成的重要因素[1-3]。本研究旨在探討本院自制利膽排石濃煎劑對(duì)保膽取石術(shù)后膽囊收縮功能及血漿CCK的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2018年6月在我科行雙鏡聯(lián)合保膽取石術(shù)的患者共118例，按隨機(jī)數(shù)字表分成觀察組和對(duì)照組，每組59例。觀察組男24例，女35例，平均年齡(43.5±2.2)歲，平均病程(3.5±0.3)年，合并高血壓病11例，糖尿病4例。對(duì)照組男26例，女33例，平均年齡(42.8±2.4)歲，平均病程(3.2±0.3)年，合并高血壓病9例，糖尿病4例。兩組性別、年齡、病程等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）患者知情并同意入組。（2）彩超及MRI檢查明確診斷膽囊結(jié)石，結(jié)石可隨體位改變移動(dòng)，并順利行雙鏡聯(lián)合保膽取石術(shù)，術(shù)后無(wú)結(jié)石殘留、膽漏等并發(fā)癥。（3）術(shù)前膽囊收縮率≥40%。（4）術(shù)前膽囊壁厚度＜4 mm，無(wú)膽囊畸形、隔膜。（5）取出的膽囊結(jié)石經(jīng)紅外分析證實(shí)為膽固醇結(jié)石。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）結(jié)石數(shù)量多于5枚，膽囊頸部或膽囊管結(jié)石嵌頓，結(jié)石長(zhǎng)徑大于3 cm。（2）術(shù)后不能按醫(yī)囑服藥。（3）術(shù)后失訪者。（4）口服中藥出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

1.4 利膽排石濃煎劑的制備 具體用藥如下：柴胡10 g，黃芩6 g，生甘草6 g，金錢草15 g，雞內(nèi)金15 g，海金沙15 g，枳殼9 g，白芍12 g，赤芍12 g，茵陳10 g，青皮6 g，陳皮6 g。按照處方精確稱取傳統(tǒng)飲片藥材，加倍量水浸泡15 min，大火煎沸后小火煎30 min，趁熱過(guò)濾，合并兩次濾液，濃縮至30 mL為1劑。

1.5 治療方法 對(duì)照組術(shù)后常規(guī)飲食控制，觀察組術(shù)后肛門排氣后口服利膽排石濃煎劑，每日1劑，分兩次服，連服半個(gè)月，間斷半個(gè)月后再次服用，持續(xù)半年。術(shù)后1、3、6月各復(fù)診一次。

1.6 觀察指標(biāo) 測(cè)定血漿CCK、膽囊收縮率，記錄結(jié)石復(fù)發(fā)情況，記錄口服中藥的不良反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉、過(guò)敏反應(yīng)、肝腎功能異常）情況。CCK測(cè)定：采用酶聯(lián)免疫法，試劑盒由北京四正柏生物科技有限公司提供（批號(hào)為A09866）。膽囊收縮率測(cè)定：患者檢查前一天晚餐后禁食禁水，晨起禁煙，由固定的超聲科醫(yī)師用專用B超儀檢查，記錄膽囊長(zhǎng)涇、橫徑、寬徑及膽囊結(jié)石的數(shù)量、大小、是否隨體位改變移動(dòng)。檢查結(jié)束后口服油煎雞蛋兩枚，餐后90 min再次行B超檢查，記錄上述內(nèi)容。膽囊收縮率=（空腹膽囊三徑乘積－脂餐后90 min膽囊三徑乘積）/空腹膽囊三徑乘積。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況 兩組患者均順利完成雙鏡聯(lián)合保膽取石手術(shù)。對(duì)照組結(jié)石長(zhǎng)徑（1.8±0.5）cm，單發(fā)結(jié)石20例，多發(fā)結(jié)石39例；觀察組結(jié)石長(zhǎng)徑（1.9±0.5）cm，單發(fā)結(jié)石19例，多發(fā)結(jié)石40例。兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者膽囊收縮率比較 觀察組術(shù)后1、3、6月的膽囊收縮率均高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組術(shù)后1月膽囊收縮率與術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后3、6月與術(shù)前比較，膽囊收縮率均增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)期對(duì)比，兩組術(shù)后1月的膽囊收縮率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后3、6月，觀察組的膽囊收縮率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 1。

2.3 兩組患者血漿CCK比較 兩組患者術(shù)前血漿CCK水平均低于正常范圍。術(shù)后1、3、6月的血漿CCK水平均高于術(shù)前（P＜0.05）。同時(shí)期對(duì)比，兩組術(shù)前的血漿CCK水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組術(shù)后1、3、6月的CCK水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者術(shù)前及術(shù)后1、3、6月的膽囊收縮率比較

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后1、3、6個(gè)月的血漿CCK比較

2.4 復(fù)發(fā)與不良反應(yīng)情況 兩組患者均未出現(xiàn)結(jié)石復(fù)發(fā)，觀察組未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討論

內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)因保留了膽囊功能，且能取凈結(jié)石，降低膽囊黏膜損傷的可能性[4]，術(shù)后生存質(zhì)量較膽囊切除患者高[5-6]，漸得到學(xué)界和患者的認(rèn)可。隨著經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，結(jié)石殘留率越來(lái)越低[7-8]。然而，術(shù)后復(fù)發(fā)問(wèn)題使得保膽取石手術(shù)的發(fā)展受到局限。

隨著對(duì)膽囊結(jié)石形成機(jī)制的研究深入，膽囊收縮功能減退在膽囊結(jié)石形成中的作用越來(lái)越被重視，有研究認(rèn)為膽囊動(dòng)力學(xué)障礙是膽汁內(nèi)膽固醇成核的關(guān)鍵因素和促發(fā)條件，且膽囊功能異常先于膽囊結(jié)石的形成[9]。膽囊的收縮運(yùn)動(dòng)主要受膽囊收縮素的調(diào)節(jié)，CCK是目前已知最強(qiáng)烈的刺激膽囊收縮的激素[10]，且能松弛Oddi括約肌，幫助膽囊排空[11]。

針對(duì)膽囊結(jié)石與CCK關(guān)系的研究，有學(xué)者報(bào)道，膽囊結(jié)石患者在膽囊排空指數(shù)降低的同時(shí)，其血清CCK水平也隨之明顯下降，表明血清CCK水平不足是膽囊收縮無(wú)力和膽囊結(jié)石形成的關(guān)鍵因素[9]。但也有報(bào)道膽囊結(jié)石患者血中CCK水平升高，結(jié)石去除后患者血中CCK水平較前降低[12-13]。本研究結(jié)果顯示：膽囊結(jié)石患者術(shù)前血清CCK水平低于正常范圍，術(shù)后兩組患者CCK均上調(diào)，但觀察組上調(diào)幅度更大，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，膽囊收縮功能的改變與CCK水平的變化有一致性。推測(cè)膽囊結(jié)石患者行保膽取石術(shù)后，由于去除了結(jié)石的刺激影響，患者膽囊收縮功能可一定程度恢復(fù)，血漿CCK水平可上調(diào)，但這種恢復(fù)和上調(diào)幅度有限。服用我院自制中藥后，患者膽囊收縮功能的恢復(fù)及血漿CCK的上調(diào)更加迅速，幅度更大，維持增長(zhǎng)時(shí)間更長(zhǎng)。因此，筆者認(rèn)為利膽排石濃煎劑可能通過(guò)增加CCK分泌改善膽囊收縮功能，對(duì)保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的預(yù)防有積極意義。研究期間，兩組患者均未出現(xiàn)結(jié)石復(fù)發(fā)，考慮觀察期限較短，尚需長(zhǎng)期隨訪。服藥期間，患者無(wú)不良反應(yīng)，藥物安全可靠。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，情志抑郁、飲食不潔、房勞損傷是膽石癥的主要致病因素，強(qiáng)調(diào)肝膽疏泄功能失常、膽汁瘀滯在膽石形成中的重要作用，故疏肝理氣、利膽化瘀是治療膽石癥的重要原則。利膽排石濃煎劑由小柴胡湯合三金湯加減而成。小柴胡湯有和解少陽(yáng)、疏肝利膽之功效，三金排石湯具有清熱化濕、疏肝理氣、利膽排石作用。利膽排石濃煎劑結(jié)合二者清、疏、通、降的治療原則，方中柴胡為君藥，湊疏邪透表之攻，還作為引藥，引諸藥入少陽(yáng)膽經(jīng)，宣散膽腑熱邪；黃芩與柴胡配伍，柴胡升清、黃芩降濁，一升一降可條暢肝膽氣機(jī)，且黃芩能助柴胡清氣分之熱；金錢草具有清熱利濕、通淋消腫作用，雞內(nèi)金具有健胃消食，化石通淋作用，二者被證實(shí)可增強(qiáng)膽囊收縮功能，海金沙亦有清熱利濕、排石通淋作用；枳殼為治痞滿脹之要藥，具有理氣行滯、除積寬中的作用；白芍具有平肝斂陰的作用，與柴胡相須配伍，疏散外邪而不傷陰；青皮、陳皮具有理氣、健脾作用，?金匾要略?有言“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，故本方加入此二味藥；生甘草調(diào)和諸藥藥性。

目前涉及疏肝理氣化瘀中藥對(duì)CCK影響的研究較少，報(bào)道結(jié)果也不一致，王磊等[14]認(rèn)為，疏肝化瘀法可增加CCK分泌，而劉健等[15]發(fā)現(xiàn)，疏肝理氣中藥能降低血清CCK水平。本研究顯示：利膽排石濃煎劑能夠增加CCK分泌，該藥物引起血漿CCK增加的機(jī)制以及是否存在其他預(yù)防結(jié)石形成的機(jī)制，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。