銀杏葉片對(duì)血管性癡呆患者血管內(nèi)皮功能的影響

盧軍鋒 方芳 張金霞

[摘要] 目的 探討銀杏葉片對(duì)血管性癡呆患者血管內(nèi)皮功能的影響。 方法 選擇2018年12月～2019年11月在杭州市中醫(yī)院診斷治療的血管性癡呆患者60例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各30例。對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用銀杏葉片治療，比較兩組治療后的血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平，比較兩組治療后MoCA、MMSE、Barthel評(píng)分及不良反應(yīng)。 結(jié)果 （1）兩組VEGF水平、NO水平治療后較治療前升高，ET-1水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;治療后觀察組VEGF、NO水平高于對(duì)照組，ET-1低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）。（2）治療后兩組MoCA較治療前明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;治療后觀察組MoCA高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）。（3）治療后兩組MMSE較治療前提高，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;治療后觀察組MMSE高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）。（4）治療后兩組較治療前ADL提高，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;治療后觀察組ADL高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）。（5）兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用銀杏葉片治療血管性癡呆，可改善血管內(nèi)皮功能，改善認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 銀杏葉片;血管性癡呆;血管內(nèi)皮功能;MoCA;MMSE;ADL

[中圖分類號(hào)] R277.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）17-0016-04

Effect of Ginkgo Biloba? leaves on? vascular? endothelial? function in the patients with? vascular? dementia

LU Junfeng1? ?FANG Fang2? ?ZHANG Jinxia2

1.Emergency Department， Hangzhou Hospital of TCM， Hanghzou? ?317000， China; 2.Department of Neurology， Hangzhou Hospital of TCM， Hanghzou? ?317000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of ginkgo biloba leaves on vascular endothelial function in the patients with vascular dementia. Methods 60 patients with vascular dementia who were diagnosed and treated in the hospital from December 2018 to November 2019 were selected as the research subjects. They were randomly divided into observation group and control group， with 30 cases in each group. The control group was given conventional treatment， and the observation group was further given ginkgo biloba leaves on this basis. The serum vascular endothelial growth factor （VEGF）， serum endothelin-1（ET-1）， and nitric oxide（NO） levels after treatment were compared between the two groups. The MoCA， MMSE， and Barthel scores and the adverse reactions after treatment were compared between the two groups. Results（1） After treatment， the levels of VEGF and NO in both groups were significantly higher than those before treatment， and the level of ET-1 was significantly decreased， with significant differences（P<0.05）; after treatment， the levels of VEGF and NO in the observation group were significantly higher than those in the control group， and the level of ET-1 was significantly lower than those in the control group， with significant differences（P<0.05）. （2） After treatment， the MoCA in both groups was significantly higher than that before treatment， and the difference was significant（P<0.05）; after treatment， the MoCA in the observation group was significantly higher than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. （3）After treatment， the MMSE in both groups was significantly higher than that before treatment， and the difference was significant（P<0.05）; after treatment， the MMSE in the observation group was significantly higher than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. （4） After treatment， the ADL in both groups was significantly higher than that before treatment， and the difference was significant（P<0.05）; after treatment， the ADL in the observation group was significantly higher than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）.（5） There was no statistically significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Conventional treatment combined with ginkgo biloba leaves in the treatment of vascular dementia can significantly improve vascular endothelial function， cognitive function and quality of life.

[Key words] Ginkgo biloba leaves; Vascular dementia; Vascular endothelial function; MoCA; MMSE; ADL

血管性癡呆的發(fā)生與腦血管疾病有關(guān)，是某一區(qū)域的腦卒中暫時(shí)或者永久缺血或者出血等導(dǎo)致腦組織損害而引發(fā)的癡呆。病灶涉及額葉、顳葉及邊緣系統(tǒng)，或者損害足夠容量的腦組織，導(dǎo)致記憶、注意、執(zhí)行功能和語(yǔ)言等高級(jí)認(rèn)知功能嚴(yán)重受損[1-2]。既往研究顯示，腦梗死患者肱動(dòng)脈舒張功能下降，并且與頸動(dòng)脈斑塊形成有關(guān)，與患者的輕度認(rèn)知功能障礙相關(guān)，血管內(nèi)皮功能受損嚴(yán)重程度可能增加急性腦梗死患者輕度認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[3]。銀杏葉片是一種中成藥，具有活血化瘀通絡(luò)的功效[4-5]。本研究探討銀杏葉片用于治療血管性癡呆對(duì)患者血管內(nèi)皮功能的影響，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年12月～2019年11月在杭州市中醫(yī)院診斷治療的血管性癡呆患者60例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）符合血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，均有腦梗死史，輕中度癡呆;（2）HAMD[8]（漢密爾頓抑郁量表）≤20分;（3）HIS[9]（哈金斯基缺血指數(shù)）≥7分;（4）對(duì)所用藥物不過敏;（5）依從性好;（6）對(duì)本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙者;（2）合并中樞感染、中樞代謝病、多發(fā)性硬化、帕金森、神經(jīng)發(fā)育不全、內(nèi)分泌疾病、下丘腦功能減退、甲狀腺功能減退等影響認(rèn)知功能疾病者;（3）患有精神系統(tǒng)疾病者;（4）合并胃腸道梗阻、胃十二指腸潰瘍、胃腸功能紊亂等影響藥物吸收疾病者;（5）合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等功能障礙或惡性腫瘤者;（6）已接受其他益智類藥物治療者。60例患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各30例，觀察組男女各15例，平均年齡（63.1±5.4）歲，MoCA評(píng)分（15.1±1.4）分，HAMD（12.6±2.3）分，HIS（12.2±2.0）分;對(duì)照組男17例，女13例，平均年齡（63.3±5.8）歲，MoCA評(píng)分（14.8±1.3）分，HAMD（12.8±2.5）分，HIS（11.9±2.2）分。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用常規(guī)治療：①抗血小板：阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg×30 s）：100 mg/次，每晚頓服;②調(diào)節(jié)血脂：阿托伐他汀（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2005 1408，規(guī)格：20 mg×7 s）：20 mg/次，每天1次;③改善腦血管循環(huán)：尼莫地平片（山東健康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37022779，規(guī)格：20 mg×50 s）：40 mg/次，每天3次。觀察組在此基礎(chǔ)上加用銀杏葉片（浙江康恩貝制藥有限公司，規(guī)格：12 mg×30片，國(guó)藥準(zhǔn)字Z2002 7963）：24 mg/次，每天3次口服。治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)臨床效果。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 內(nèi)皮功能評(píng)價(jià)? 分別于治療前及治療后采集晨起空腹外周血5 mL，分離血清后，檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平。VEGF采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒由上海信裕生物科技有限公司提供。血清內(nèi)皮素-1采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。一氧化氮采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒由上海恪敏生物科技有限公司提供。

1.3.2神經(jīng)功能評(píng)價(jià)? 分別于治療前及治療后3個(gè)月根據(jù)MoCA評(píng)分[10]（蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表）評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能情況，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)檢查項(xiàng)目，總分30分，≥26分正常。采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）[11]對(duì)患者精神狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言、視空間7個(gè)方面，共30項(xiàng)題目。每項(xiàng)回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或答不知道評(píng)0分，量表總分范圍為0～30分。測(cè)驗(yàn)成績(jī)與文化水平密切相關(guān)，正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)為：文盲>17分，小學(xué)>20分，初中及以上>24分。采用Barthel指數(shù)[12]評(píng)定ADL（日常生活能力評(píng)價(jià)量表），并對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，共10個(gè)條目，總分0～100分，分?jǐn)?shù)越高則生活質(zhì)量越好。

1.3.3不良反應(yīng)? 包括消化道癥狀，牙齦出血、鼻衄等出血傾向、皮疹、低血壓、頭暈、頭痛等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組血管內(nèi)皮功能比較

治療后較治療前兩組VEGF水平、NO水平升高，ET-1水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;治療后觀察組VEGF水平、NO水平高于對(duì)照組，ET-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 治療前后兩組MoCA評(píng)分比較

治療后較治療前兩組MoCA評(píng)分提高，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;治療后觀察組MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）。見表3。

2.3治療前后兩組MMSE評(píng)分比較

治療后較治療前兩組MMSE提高，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;治療后觀察組MMSE高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）。見表4。

2.4治療前后兩組ADL比較

治療后較治療前兩組ADL提高，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;治療后觀察組ADL高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）。見表5。

2.5不良反應(yīng)

觀察組有2例出現(xiàn)惡心，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，未中斷治療;對(duì)照組2例出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)牙齦出血，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，未中斷治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.218，P>0.05）。

3 討論

血管性癡呆是腦血管疾病臨床類型中的一種類型，也是腦血管疾病的臨床轉(zhuǎn)歸的一種類型。腦血管疾病是指某一區(qū)域腦組織暫時(shí)或永久的缺血或出血和/或某一病理過程主要損害腦組織的一個(gè)或數(shù)個(gè)血管的所有病變。血管性癡呆的病因是腦血管病變，包括腦出血和腦梗死引起的腦組織缺血、缺氧，導(dǎo)致腦機(jī)能衰退的結(jié)果[13]。本次納入的患者均為因腦梗死導(dǎo)致的血管性癡呆。血管性癡呆的患者認(rèn)知功能損害可不平衡，可存在記憶喪失、智能損害、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征和癥狀，需要與阿爾茨海默病癡呆、抑郁癥的假性癡呆鑒別診斷。本研究中，排除了可能存在抑郁癥的患者。腦血管性癡呆的治療原則主要是改善腦血流、預(yù)防腦梗死、促進(jìn)大腦代謝，達(dá)到阻止惡化、改善和緩解癥狀的目的。尼莫地平為雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，其作用與硝苯地平相似，但其效力弱于硝苯地平[14]。尼莫地平為選擇性地作用于腦血管平滑肌的鈣拮抗劑，作用于腦血管平滑肌，呈脂溶性，易通過血-腦脊液屏障，與中樞神經(jīng)的特異受體結(jié)合，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，并可拮抗5-HT、花生四烯酸、TXA2等所致的腦血管痙攣，有效地防止或逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)犬蛛網(wǎng)膜下腔出血所引起的腦血管痙攣造成的腦組織缺血性損害[15]。且研究證實(shí)，其對(duì)外周血管的作用較小，對(duì)缺血性腦損傷有保護(hù)作用，尤其對(duì)缺血性腦血管痙攣的作用更明顯。尼莫地平在增加劑量后，可同時(shí)增加冠脈血流量，降低血壓，但降壓的同時(shí)不降低腦血流量。尼莫地平對(duì)神經(jīng)元有直接作用，可以改變神經(jīng)元的功能，具有神經(jīng)和精神藥理活性，對(duì)缺氧和電休克引起的記憶障礙有改善作用[16]。尚有對(duì)抗抑郁和改善意識(shí)和記憶功能，對(duì)老年性抑郁癥療效尤佳。同時(shí)能阻止腦梗死區(qū)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，縮小腦梗死區(qū)域。近年資料表明，尼莫地平還有保護(hù)和促進(jìn)記憶、促進(jìn)智力恢復(fù)的作用。尼莫地平被廣泛應(yīng)用于急性腦血管病恢復(fù)期的血液循環(huán)改善，也被用作缺血性神經(jīng)元保護(hù)和血管性癡呆的治療。

癡呆在《左傳》中記為“不慧”，在《華佗神醫(yī)秘傳》中正式命名為“癡呆”，在其他醫(yī)學(xué)專著中還有命名為“呆癡”、“愚癡”、“神呆”等?！鹅`樞·天年篇》中記載：“六十歲，心氣始衰，苦憂悲，血?dú)庑付?，故好臥?！耸畾q，肺氣衰，魄離，故言善誤”，認(rèn)為腦功能衰退，導(dǎo)致懈惰、言善誤。銀杏葉片是中成藥，為理血?jiǎng)哂谢钛鐾ńj(luò)之功效，主治瘀血阻絡(luò)所致的胸痹心痛、中風(fēng)、半身不遂、舌強(qiáng)語(yǔ)謇，適用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛、腦梗死見上述證候者[17]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，銀杏葉片中主要有效成分為黃酮類和萜內(nèi)酯類，其中銀杏葉黃酮具有擴(kuò)張血管、抑制血小板活化因子、抗氧化、調(diào)血脂等藥理作用[18]。銀杏葉黃酮有清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化的作用。體內(nèi)自由基產(chǎn)生和清除的動(dòng)態(tài)平衡紊亂，就引發(fā)一系列自由基連鎖反應(yīng)，使新陳代謝失常和免疫功能降低，誘發(fā)心腦血管疾病、癌癥、老年癡呆、癲癇、帕金森病、心肌缺血再灌注損傷等。銀杏葉黃酮功能類似人體分泌的抗氧化物SOD，能夠提高SOD活性劑清除自由基的作用，對(duì)誘發(fā)的細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有抑制作用，作用強(qiáng)度隨提取物濃度增加而增加，可防止疾病發(fā)生和抗衰老。銀杏葉黃酮可改善腦缺血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。銀杏葉黃酮可擴(kuò)張血管、降低血流阻力、增加血流量、防止缺血缺氧及腦水腫、促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)、減少腦缺血面積、改善腦梗死和血栓性腦缺血所導(dǎo)致的行為、認(rèn)知障礙[19]。銀杏葉黃酮可改善老年人腦功能紊亂、失眠和記憶損害，并且效果隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)而增加。對(duì)腦血管意外、各種類型癡呆、繼發(fā)于抑郁癥的識(shí)別紊亂也有較好的效果[20-21]。高濃度的銀杏葉黃酮可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)源性舒張因子，拮抗腎上腺素引起的動(dòng)脈收縮，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，從而擴(kuò)張血管。在本研究中，觀察組加用銀杏葉片治療后VEGF、NO水平高于對(duì)照組，ET-1低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;觀察組MoCA高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;觀察組MMSE高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;觀察組ADL高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）;治療后患者血管內(nèi)皮功能得到改善，NO舒張因子水平升高，可能與改善局部腦組織血供，從而改善預(yù)后有關(guān)。除此之外，銀杏葉片還具有改善記憶力的作用，其水萃取物可以分解老年癡呆癥患者腦中淀粉樣蛋白沉淀，保護(hù)腦神經(jīng)免受損傷，它還可以活化染色體末端的端粒酶、促進(jìn)腦細(xì)胞增生、抑制腦神經(jīng)細(xì)胞死亡，這些作用均可改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用銀杏葉片治療血管性癡呆，可改善血管內(nèi)皮功能，改善認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2019-12-18）