阿托伐他汀對冠脈粥樣斑塊和血管內(nèi)皮功能的影響

孫志明

【摘要】 目的：通過阿托伐他汀在不穩(wěn)定型心絞痛患者中的應(yīng)用，觀察其對血脂、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和一氧化氮（NO）的影響。方法：選擇不穩(wěn)定型心絞痛患者36例，所有患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，均口服阿托伐他汀40 mg/d，連用8周后，檢測血清血脂、VEGF和NO水平，比較治療前后的變化。結(jié)果：阿托伐他汀治療8周后患者TC、LDL-C、TG水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；HDC-C、VEGF和NO水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論：阿托伐他汀在不穩(wěn)定型心絞痛治療中，不僅具有降脂作用，更重要的是能穩(wěn)定粥樣斑塊及對血管內(nèi)皮功能的改善和保護作用。

【關(guān)鍵詞】 阿托伐他汀； 血管內(nèi)皮功能； 血管內(nèi)皮生長因子； 一氧化氮

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.35.001 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2016）35-0001-03

【Abstract】 Objective：To observe the effect on blood lipids，vascular endothelial growth factor（VEGF） and nitric oxide（NO） by the application of Atorvastatin in patients with unstable angina.Method：36 patients with unstable angina were selected.In conventional treatment，all patients were oral Atorvastatin 40 mg/d. the serum lipids，VEGF and NO levels were detected in patients after they last 8 weeks.Result：After Atorvastatin treatment for 8 weeks，the values in patients with TC，LDL-C，TG had been significantly reduced compared with that before treatment，and the values in patients with HDC-C，VEGF and NO had been significantly increased compared with that before treatment.The differences were statistically significant（P<0.01）.Conclusion：In the treatment of unstable angina pectoris，Atorvastatin in the treatment of unstable angina，not only has a lipid-lowering effect，more importantly，it has a stable plaque，improvement and the protective effect on vascular endothelial function.

【Key words】 Atorvastatin； Vascular endothelial function； Vascular endothelial growth factor； Nitric oxide

First-authors address：Ningwu Hospital of Traditional Chinese Medicine，Ningwu 036700，China

冠脈粥樣硬化時在多種致病因素作用下，動脈壁尤其是內(nèi)中膜發(fā)生脂質(zhì)、復(fù)合碳水化合物和血液成分的灶狀沉積，平滑肌細胞增生和膠質(zhì)纖維增多，同時伴有壞死及鈣化等一系列病理改變[1]。阿托伐他汀是近年來合成的組織選擇性β羥β甲基戊二酸單碳輔酶還原酶抑制劑，其防治冠脈粥樣硬化的作用機制除能調(diào)節(jié)血脂外，還與血管內(nèi)皮功能的改善密切相關(guān)。本研究通過對不穩(wěn)定型心絞痛患者使用阿托伐他汀治療前后的血清血脂、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和一氧化氮（NO）水平的檢測，闡述他汀類藥物在防治冠脈粥樣硬化、穩(wěn)定粥樣斑塊及對血管內(nèi)皮功能的重要作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇不穩(wěn)定型心絞痛患者36例，其中男23例、女13例，年齡39～71歲，平均（60±12）歲。不穩(wěn)定型心絞痛診斷標準：近48 h內(nèi)有靜息或自發(fā)性心絞痛發(fā)作至少1次，但無心肌壞死的心肌酶學(xué)改變，同時伴有心電圖S-T段壓低或T波低平，雙向、倒置等改變；血脂異常：血清總膽固醇（TC）>5.2 mmol/L?；颊吲懦龢藴剩汉喜⑿陌昴げ?、各型心肌病、心力衰竭；合并有糖尿病、血液病、自身免疫性疾?。缓喜⒓毙曰蚵愿腥拘约膊。缓喜乐馗?、腎疾病者。

1.2 給藥方法

所有患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，均口服阿托伐他汀40 mg/d（北京紅惠生物制藥股份有限公司生產(chǎn)），連用8周。

1.3 觀察指標及檢測方法

觀察指標：所有患者均在治療前及治療8周后分別測定TC、TG、LDL-C、HDL-C、VEGF、NO各項指標。

檢測方法：治療前及治療8周后分別采集患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，1000 r/min離心取上清液進行檢測。用全自動生化儀及配套試劑（OlympusAU5400）檢測血清TC、TG、LDL-C、HDL-C；VEGF采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定；NO采用硝酸還原酶法測定。試劑盒購自南京建成生物工程所。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件系統(tǒng)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血脂水平比較

治療8周后血清TC、LDL-C、TG水平均明顯降低，HDL-C水平升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表1。

2.2 治療前后血清VEGF和NO水平比較

治療8周后血清VEGF和NO水平均明顯升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表2

3 討論

冠狀動脈性心臟病發(fā)病原因是由于脂質(zhì)代謝異常，血液中脂質(zhì)沉積于動脈內(nèi)膜上，使得動脈內(nèi)膜上的脂質(zhì)堆積形成粥樣脂質(zhì)斑塊，稱為動脈粥樣硬化病變[2]。已有研究證明動脈粥樣硬化斑塊破裂是不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）的主要病理生理機制。斑塊破裂，血小板膜糖蛋白Ia受體與暴露的膠原結(jié)合，血小板被激活，致使血小板發(fā)生聚集后與纖維蛋白結(jié)合，形成富含血小板的血栓，部分阻塞冠狀動脈，從而引起心肌缺血發(fā)作[3]。斑塊的成分及纖維蛋白等激活凝血機制生成纖維蛋白，而后者可以進一步穩(wěn)定血栓。有些UAP好轉(zhuǎn)患者冠狀動脈造影血管狹窄雖然小于50%，但卻有斑塊破裂，斑塊破裂與病變的類型有關(guān)，而不是與狹窄程度相關(guān)，破裂的部位多于斑塊與正常冠狀動脈組織交界處。血管內(nèi)皮細胞功能損傷使血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）及前列環(huán)素（PGI2）生成減少，血栓素A2（TXA2）、血管內(nèi)皮收縮因子及血管緊張素Ⅱ增多，致使血管痙攣，動脈粥樣硬化病變進展均可加重病情[4]。他汀類藥物治療冠脈血管病變能使心血管病事件減少，這可能是通過降低血清膽固醇特別是（LDL-C）水平后，減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量等機制達到斑塊穩(wěn)定及動脈粥樣硬化病變進展減慢。近年的一些研究則提示，急性冠脈血管病變早期使用他汀類藥物能在較短事件內(nèi)（例如30 d左右）就能減少臨床事件的發(fā)生。這是因為不穩(wěn)定性冠脈血管病變的病理生理機制及致急性事件的損害進展速度都明顯不同于穩(wěn)定性冠脈血管病變，他汀類藥物的調(diào)脂作用無疑是非常重要的[5]。調(diào)整血清膽固醇水平在較短時間內(nèi)使冠脈病變患者受益，通過降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）或者升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），就能夠減輕由血清脂蛋白膽固醇異常而導(dǎo)致的動脈粥樣硬化，早期治療在較短時間內(nèi)就有效的原因是因為他汀類藥物具有多方面的血管壁直接保護作用，包括改善內(nèi)皮功能、降低血小板血栓形成傾向，以及減輕冠脈血管病變部位的炎癥反應(yīng)，這在冠脈病變的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用。內(nèi)皮功能異常時一氧化氮生成減少會增加血栓形成的危險；反之，內(nèi)皮功能改善后一氧化氮能直接抑制冠狀動脈的炎癥反應(yīng)[6]。降低膽固醇能有效地改善冠脈血管內(nèi)皮功能，血小板與斑狀破裂部位血管壁相互作用決定了冠脈病變是否發(fā)生及其嚴重程度，高膽固醇血癥增加了血栓形成的危險，血脂異常在動脈粥樣硬化及粥樣斑塊形成的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，而阿托伐他汀治療能有效地降低這種危險[7]?，F(xiàn)已明確他汀類藥物的調(diào)脂作用及產(chǎn)生臨床效應(yīng)的作用機制主要是他汀類藥物有多向性效應(yīng)，包括對細胞功能（血管平滑肌細胞的遷移、增生、分化）、氧化過程、炎癥、凝血和血管運動活性等。這些效應(yīng)或者直接經(jīng)LDL-C下降或在分子水平的直接效應(yīng)，并被認為是他汀類藥物治療心血管病早得益的原因[8]。LDL-C的增高與不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病呈正相關(guān)。阿托伐他汀能競爭性地抑制肝細胞膽固醇（TC）的生物合成和儲存，而致肝細胞內(nèi)的TC減少，即反饋調(diào)節(jié)干細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體活力，促進低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）從血漿中清除，從而能明顯地降低血中TC、LDL-C水平，有效降低血中TG水平，不同程度升高HDL-C。通過本組應(yīng)用阿托伐他汀治療8周后，不穩(wěn)定型心絞痛患者血清TC、TG、LDL-C均明顯下降，HDL-C均有所升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），說明阿托伐他汀具有良好的血脂調(diào)節(jié)效用，有延遲動脈粥樣硬化及粥樣斑塊發(fā)生發(fā)展的作用。

不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病機制主要與血管內(nèi)皮損傷等因素造成動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定及繼發(fā)血栓形成有關(guān)[9]。血管內(nèi)皮細胞能分泌、釋放包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和一氧化氮（NO）等多種血管活性物質(zhì)，對血管起調(diào)節(jié)作用。VEGF有利于動脈粥樣硬化致心肌缺血的緩解和改善缺血后的血流。內(nèi)皮祖細胞（EPC）可以促進受損血管內(nèi)皮修復(fù)和血管新生，改善心臟功能，血管內(nèi)皮受損后，EPC功能低下，血管內(nèi)皮修復(fù)受抑制血管新生受阻。阿托伐他汀可通過磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B通道上調(diào)EPC數(shù)量，增加其增殖、黏附、遷移功能，促進損傷血管平滑肌細胞表達VEGF，VEGF分泌增加進而促進EPC動員、分化，加速內(nèi)皮修復(fù)。應(yīng)用阿托伐他汀后能夠促進血管內(nèi)皮細胞分泌VEGF，從而加速血管內(nèi)皮修復(fù)，加快缺血區(qū)血管新生，改善冠脈血液循環(huán)。

血管內(nèi)皮細胞在基礎(chǔ)狀態(tài)下，內(nèi)皮細胞不斷合成和釋放NO，NO直接作用于血管平滑肌細胞，使阻力血管保持適當能力，維持血管舒張狀態(tài)，保持血壓穩(wěn)定。NO可保護血管內(nèi)皮細胞，當內(nèi)皮細胞功能不全時，NO合成和釋放障礙，或NO在內(nèi)皮和平滑肌彌散障礙，或L-Arg合成不足或分解過度時，這種依賴血管舒張作用減弱，在動脈硬化或傾向硬化的血管內(nèi)皮細胞的功能和形態(tài)異常可能因NO釋放減少，血管收縮物質(zhì)-內(nèi)皮素釋放增加，使血管平滑肌細胞過度分裂、增殖，并向內(nèi)膜下遷移，血管痙攣收縮，血管壁增厚，管腔變狹，引起和加重動脈硬化和粥塊形成[10]。NO還具有抑制纖維蛋白原和血小板結(jié)合能力，能抑制血小板粘附于損傷內(nèi)皮，可抑制炎性因子大量生成與分泌，阻止大量C反應(yīng)蛋白生成，促進粥樣斑塊的穩(wěn)定。NO合成是由內(nèi)皮型NO合酶（eNOS）催化的，阿托伐他汀可提高eNOS活性，增加NO合成，同時eNOS又促進半胱氨酸、精氨酸的氨胍基轉(zhuǎn)變?yōu)镹O，使NO釋放增加，從而有效地調(diào)節(jié)血流，改善心肌灌注，保護血管內(nèi)皮功能穩(wěn)定并且降低粥樣斑塊形成。

阿托伐他汀除具有調(diào)節(jié)血脂的作用外，還可以延緩動脈硬化進度，減輕粥樣斑塊發(fā)生發(fā)展，增強粥樣斑塊穩(wěn)定，促進血管內(nèi)皮功能，因此在心血管疾病防治中具有極其重要的臨床意義。

參考文獻

[1]劉志敏，黃碧霞，古泉輝.超聲檢測頸動脈中膜厚度在心腦血管疾病中的價值[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（31）：54-55.

[2]李秀玉.阿托伐他汀對冠狀動脈性心臟病患者的療效和安全性觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（31）：46-47.

[3]金成元，鄭順福.奧扎格雷對非ST段抬高急性冠脈綜合征的治療觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2011，6（11）：197-198.

[4]吳健，陳倩.阿托伐他汀對不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)皮舒張功能的影響[J].中國動脈硬化雜志，2005，13（3）：367-369.

[5]巨雅平，衡佩祥，張紀元，等.急性冠脈綜合征調(diào)脂治療血脂演變的臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（9）：1126.

[6]楊健，鐘志歡，楊泰生.急性冠狀動脈綜合征早期阿托伐他汀治療對CRP及NO的影響[J].中國心血管雜志，2007，12（3）：210-212.

[7]謝惠民.合理用藥[M].第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：357-358.

[8]王慧華，卓越，李開滬，等.阿托伐他汀治療老年人混合型高脂血癥的療效和安全性[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2002，4（4）：281-283.

[9]陳寧南，劉中勇.不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病機制與預(yù)防措施探討[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2005，5（6）：85-86.

[10]鄭明芳.一氧化氮對心肺的生物學(xué)效應(yīng)[J].中國心血管雜志，1997，2（4）：247-249.

（收稿日期：2016-08-15）