達格列凈致不良反應文獻分析及思考

王育苗，趙靜，李玥

達格列凈為首個中國批準上市的鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，用于2型糖尿病的治療。作為新型口服降糖藥物，達格列凈不僅具有可靠的降糖作用，還能夠減少糖尿病患者的腎臟終點事件［1］。最新的DAPA-HF研究［2］證實其能夠降低射血分數(shù)減少的心力衰竭（心衰）患者的主要終點事件與全因死亡率，其應用前景廣闊。2012年11月，達格列凈首次被歐洲藥品管理局（EMA）批準上市，隨后2014年1月在美國獲批上市。2020年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準達格列凈的心衰適應證，使得其成為第一個跨界用于心衰治療的降糖藥物。

近年來，國外陸續(xù)出現(xiàn)達格列凈導致患者不良反應的報道，在FDA公共數(shù)據(jù)開放項目（Open-FDA）中檢索達格列凈上市后的不良反應報告，截至2017年底涉及達格列凈不良反應相關報告6 950份，其中嚴重藥品不良反應4 124份［3］。而截至2019年1—3月，以達格列凈為首要懷疑藥物的不良反應報道增長為7 643例［4］。但我國由于上市時間短，沒有相應個案報道，同時缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)證實其安全性，因此，對其不良反應的監(jiān)測及分析尤為重要。本研究在整理達格列凈上市以來致不良反應的個案報道后進行統(tǒng)計分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索2012年11月—2020年3月中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)、Medline、PubMed和Springer數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“達格列凈”“不良反應”或“致”；英文檢索詞為“dapagliflozin”“adverse reaction”“induced”或“related”。研究類型為個案報道。

1.2 文獻納入、排除標準 文獻納入標準：（1）明確不良反應為達格列凈所致；（2）患者性別、年齡、合并基礎疾病、合并用藥、不良反應發(fā)生時間、不良反應臨床表現(xiàn)及累及的系統(tǒng)/器官、不良反應的治療與預后、藥物再暴露等資料齊全。文獻排除標準：（1）非不良反應個案報道；（2）不良反應信息描述不清、重復病例；（3）無法判斷藥品不良反應因果關系。

1.3 方法 采用回顧性分析的方法，對納入文獻的信息進行提取，并進行統(tǒng)計描述和分析。

2 結果

2.1 不同性別與年齡患者發(fā)生不良反應的分布情況最終納入文獻共計15篇［5-19］，共15例患者應用達格列凈后發(fā)生不良反應，均為國外個案報道。其中男9例（60.0%）、女6例（40.0%），男女比例為1.5∶1。發(fā)生不良反應的年齡為17～79歲，平均年齡（55.5±14.4）歲，50歲以上發(fā)生不良反應的患者10例（66.7%），具體分布見表1。

表1 不同性別與年齡患者發(fā)生不良反應的分布情況Table 1 Distribution of adverse drug reactions in patients with different genders and ages

2.2 合并基礎疾病及合并用藥情況 在15例患者中合并基礎疾病11例（73.3%），其中高脂血癥6例（40.0%），高血壓6例（40.0%）、慢性胃炎1例（6.7%）、結腸癌1例（6.7%）、肝硬化1例（6.7%）、慢性腎功能不全1例（6.7%）。合并用藥情況：治療糖尿病的藥物包括二甲雙胍，維格列??；降血脂藥物包括阿托伐他汀，瑞舒伐他??；治療高血壓的藥物包括氨氯地平，纈沙坦；其他還包括阿司匹林，奧美拉唑。

2.3 不良反應發(fā)生時間 服用達格列凈6個月內發(fā)生不良反應患者10例（66.7%），其中糖尿病酮癥酸中毒（DKA）5例（50.0%）；服用達格列凈＞6個月發(fā)生不良反應患者5例（33.3%）。15例患者不良反應發(fā)生最快為用藥后5 d出現(xiàn)DKA，最慢的是用藥后4年發(fā)生Fournier's壞疽（FG，一種罕見的、危及生命的會陰或外生殖器壞死性感染［20］）。具體情況詳見表 2。

2.4 不良反應臨床表現(xiàn)及累及的系統(tǒng)/器官 15例發(fā)生不良反應患者表現(xiàn)為內分泌系統(tǒng)相關疾病8例（53.3%），其中DKA 7例（87.5%）、1例（12.5%）表現(xiàn)為高鉀血癥；泌尿生殖系統(tǒng)異常4例（26.7%），其中FG 2例（50.0%）、尿路感染、膀胱出口梗阻1例（25.0%）、急性腎小管壞死1例（25.0%）；肝膽、消化、運動系統(tǒng)損害各1例（均為6.7%），臨床表現(xiàn)具體情況詳見表3。

表2 15例應用達格列凈患者不良反應發(fā)生時間分布Table 2 Distribution of occurrence time of adverse drug reactions in 15 patients using dapagliflozin

2.5 不良反應的治療與預后 15例患者經(jīng)停藥及抗感染、補液、手術等對癥治療處理后癥狀均好轉或痊愈。其中DKA患者給予靜脈補充葡萄糖、胰島素、電解質等治療；急性腎小管壞死患者給予血液透析及糖皮質激素治療；FG患者較嚴重，給予停藥、抗菌藥物治療，并進行手術。非酒精性脂肪性肝炎患者由于存在基礎疾病，進行了肝移植手術，預后良好。具體情況見表3。

2.6 藥物再暴露 15例患者經(jīng)治療后，1例（6.7%）DKA患者出院1個月后使用達格列凈，未出現(xiàn)不良反應；1例（6.7%）高鉀血癥患者，由于患醛固酮缺乏癥，在氟氫化可的松的持續(xù)治療下，繼續(xù)使用達格列凈，未出現(xiàn)不良反應；1例（6.7%）出現(xiàn)急性胰腺炎患者癥狀緩解1年后再次使用達格列凈，再次出現(xiàn)急性胰腺炎癥狀，后未再使用；其余患者均未再次使用達格列凈。具體情況見表3。

3 討論及分析

SGLT2抑制劑基于現(xiàn)有的心腦腎保護證據(jù)以及改善心衰的臨床研究，在國內外指南中的地位逐步提升。然而，達格列凈在中國僅上市2年，其安全性有待進一步驗證，因此，有必要加強對其不良反應監(jiān)測和分析。

3.1 不同性別、年齡、合并基礎疾病患者不良反應發(fā)生情況 本研究15例患者中，男性（60.0%）較女性多（40.0%），可能與2型糖尿病發(fā)病率男性普遍高于女性有關［21］。本研究匯總發(fā)現(xiàn)，50歲以上發(fā)生不良反應的患者較多（66.7%），說明達格列凈誘發(fā)的不良反應以中老年人多見，而這10例中，合并基礎疾病的患者8例。老年人生理功能減退，導致藥效學和藥動學發(fā)生改變，對藥物更加敏感且耐受性差，再加上合并用藥多，使得老年人發(fā)生不良反應的風險提高［22］。因此，使用達格列凈時，要加強老年人不良反應的監(jiān)測。本文收集的不良反應患者中，有1例1型糖尿病未成年人患者，說明書中適應證為2型糖尿病成人患者，該例患者屬超說明書用藥，提示兒童和1型糖尿病患者服用未經(jīng)批準的藥物存在風險。達格列凈說明書中推薦對肝功能受損、慢性腎功能不全〔估算腎小球濾過率（eGFR）≥ 45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕患者無需調整劑量，本文總結的個案病例中有1例肝硬化和1例慢性腎功能不全患者，提示臨床醫(yī)生對肝腎功能異常患者，仍需謹慎使用。

3.2 達格列凈致不良反應發(fā)生時間 本研究發(fā)現(xiàn)，66.7%的患者在服用達格列凈6個月以內發(fā)生不良反應，其中7例DKA中5例發(fā)生在用藥后6個月內。因此，應加強應用達格列凈后6個月內的藥學監(jiān)護，尤其需重點關注是否發(fā)生DKA。

3.3 達格列凈致內分泌系統(tǒng)相關疾病 本研究收集的15例不良反應患者中，較多致內分泌系統(tǒng)相關疾?。?3.3%），主要表現(xiàn)為DKA。需要注意的是SGLT2抑制劑（包括達格列凈）引起的DKA，臨床表現(xiàn)為血糖正?；蜉p度升高，當患者出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、疲乏以及呼吸困難等非特異性癥狀時，應高度懷疑DKA的可能。美國臨床內分泌醫(yī)師學會推薦直接檢測血酮體（β-羥基丁酸）和動脈血pH值來證實診斷［23］，提示臨床醫(yī)師要意識到SGLT2抑制劑使用者可能均存在上述現(xiàn)象，應做好應急措施。SGLT2抑制劑相關的DKA的常見誘因包括胰島素劑量突然減少、低熱量和液體攝入、急性疾病（如感染、心肌梗死和卒中）、手術、低碳水化合物飲食、過量飲酒和長期饑餓等［24］。本研究8例內分泌系統(tǒng)相關疾病患者中2例分別為胃旁路手術后4周和6周出現(xiàn)DKA，提示手術及恢復期為發(fā)生DKA的高風險時期，應注意密切監(jiān)測。

3.4 達格列凈致泌尿生殖系統(tǒng)異常 本研究匯總達格列凈引起泌尿生殖系統(tǒng)異常4例，3例為泌尿生殖系統(tǒng)感染。2018年8月，F(xiàn)DA警告關注SGLT2抑制劑的罕見嚴重不良反應FG，F(xiàn)G死亡率高，需要立即手術和重癥監(jiān)護治療，所有壞死組織早期清創(chuàng)并進行廣譜抗菌對癥治療及血流動力學支持治療［25］。提示臨床醫(yī)師和藥師需高度關注FG，在SGLT2抑制劑的使用過程中，若患者出現(xiàn)生殖器壓痛、發(fā)紅、腫脹或生殖器至直腸區(qū)域溫度高于38 ℃的癥狀，應予以重視。

3.5 達格列凈致新的不良反應

3.5.1 肌肉萎縮癥 本研究中達格列凈致老年肌肉萎縮癥1例，其是嚴重的新的不良反應。肌肉萎縮癥是老年糖尿病患者中最嚴重的健康相關問題，除了衰老和營養(yǎng)不良外，胰島素不足在肌肉萎縮癥的發(fā)展中起著關鍵作用，因為胰島素促進肌肉中氨基酸的攝取和蛋白質的合成。SGLT2抑制劑可降低血糖，同時降低胰島素水平［26］，又促進胰高血糖素分泌，從而促進肌肉蛋白溶解和隨后的肌肉減少。因此，臨床醫(yī)師和藥師在達格列凈啟用前要評估患者肌肉萎縮癥的可能性，尤其是老年患者。

表3 不良反應個案報道統(tǒng)計表Table 3 Statistical table of case reports on adverse drug reactions

3.5.2 高鉀血癥 本研究中1例高鉀血癥為說明書中未提及的新的不良反應，該患者雙側腎上腺切除，其潛在的鹽皮質激素缺乏癥使其在服用達格列凈后發(fā)生不良反應。研究表明，達格列凈有輕微的利鈉和滲透性利尿作用，可導致血壓和體質量的小幅度下降［27］，可能會影響腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。另有報道SGLT2抑制劑在RAAS抑制劑治療的患者中引起高鉀血癥［28］，提示RAAS活性可能是維持鉀尿排泄的必要條件。表明在使用SGLT2抑制劑治療期間，RAAS活性的保持對維持血清鉀水平在正常范圍內至關重要。因此提示臨床醫(yī)師和藥師在使用達格列凈之前應評估患者的病理狀況，特別是RAAS狀態(tài)，并在使用后定期監(jiān)測患者的血鉀水平。

3.5.3 急性胰腺炎 本研究中發(fā)現(xiàn)1例急性胰腺炎患者也是新的不良反應，提示達格列凈在高胰腺炎風險的患者使用時應權衡利弊。

3.5.4 其他 FDA曾警示達格列凈的膀胱癌風險，雖然目前沒有發(fā)現(xiàn)臨床的案例，仍需引起醫(yī)師和藥師的關注。另外，SGLT2抑制劑（包括達格列凈）可能增加骨折和下肢截肢風險，提示在骨折高風險人群中謹慎使用，如絕經(jīng)后婦女或骨質疏松患者。

3.6 達格列凈主要不良反應及可能機制 泌尿生殖系統(tǒng)感染為達格列凈常見的不良反應。一項納入86項隨機對照試驗（RCTs），含50 880例患者的薈萃分析顯示，與安慰劑和活性對照藥相比，SGLT2抑制劑增加了生殖器感染的風險，而較高劑量的達格列凈（10 mg/d）與尿路感染風險增加相關［29］。SGLT2抑制劑的作用機制為抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，從而有效控制血糖水平，而這一作用機制使得尿路感染和生殖器感染的潛在風險增加［30］。研究表明，女性（10%～15%）、既往有生殖器霉菌感染者和未割包皮的男性患病風險最高［31］。SGLT2抑制劑使用導致生殖器真菌感染一般可局部或單劑量口服抗真菌藥物治療，通常不需要停用，但對嚴重的不良反應（如：FG）需提高警惕。

DKA為達格列凈少見嚴重不良反應之一，發(fā)生率約為0.1%［32］。2015年5月、2016年2月，美國FDA、歐洲EMA曾先后發(fā)布SGLT2抑制劑治療糖尿病可能會導致DKA的安全警告。其可能機制為達格列凈不僅通過增加腎臟的糖尿量來降低血糖，還可直接刺激胰高血糖素從胰腺的釋放［33］。一方面，葡萄糖尿導致腎臟鈉重吸收減少，進而導致酮體重吸收增加。另一方面，胰高血糖素與胰島素的比值增加，導致肝臟脂肪分解、脂肪酸氧化和酮生成增加，從而引發(fā)DKA［34］。1型糖尿病患者比 2 型糖尿病患者有更高的DKA發(fā)生風險，SGLT2抑制劑未批準用于 1 型糖尿病，為超說明書用藥，但是研究其有效性和安全性的臨床試驗正在進行中。在一項歷時52 周的達格列凈的臨床研究中，納入了733例患者，接受達格列凈5 mg 、10 mg 和安慰劑組的 1 型糖尿病患者嚴重不良事件發(fā)生率分別為13.4%、13.5%和11.5%，而其中分別有4.0%、3.4%和1.9%患者發(fā)生了DKA［35］。提示達格列凈需謹慎超說明書用藥，在1型糖尿病患者中應更加警惕DKA的風險。

達格列凈與急性腎損傷（AKI）相關，一項納入58項RCTs，39 741例患者的薈萃分析顯示，達格列凈可能增加2型糖尿病患者發(fā)生不良腎臟事件的風險［36］。其機制可能包括：低血容量、腎小球壓的過度下降和腎髓質缺氧損傷的誘導［37］。非甾體抗炎藥物（NSAID）或碘造影劑也會引起腎髓質缺氧損傷，當患者需要聯(lián)合使用時需謹慎［38］。15例不良反應中也出現(xiàn)1例泌尿系統(tǒng)不良反應急性腎小管壞死，提示臨床使用時，老年人和腎功能不全患者應更加注意，并持續(xù)監(jiān)測腎功能。

綜上所述，達格列凈所致的不良反應男性發(fā)生較多，且不良反應主要涉及內分泌系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等，但也可能出現(xiàn)新的不良反應，大部分患者經(jīng)停藥及抗感染、補液、手術等對癥治療處理后癥狀均好轉或痊愈。本研究雖只是進行了個案報道文獻的匯總，樣本來自不同總體，樣本量小，統(tǒng)計分析意義較為局限，但通過總結分析達格列凈致不良反應的發(fā)生規(guī)律和特點，亦可為臨床合理用藥提供依據(jù)。

4 思考與展望

為了加強用藥安全性，臨床醫(yī)師需要注意以下方面：（1）熟悉達格列凈可能發(fā)生的不良反應及應對措施，時刻保持高度警惕，尤其需重視嚴重不良反應（FG、DKA、AKI）及可能發(fā)生的新的不良反應（高鉀血癥、急性胰腺炎、肌肉萎縮癥等），提前進行預防，并能及時發(fā)現(xiàn)和合理治療。（2）警惕高風險人群〔如老年人、肝腎功能不全、1型糖尿病、合并用藥（如利尿劑等）、手術、有生殖器霉菌感染病史的女性、膀胱癌及骨折高風險患者等〕潛在的藥物不良反應，為患者制定精細化、個體化用藥治療方案。（3）謹慎超說明書用藥，需要在大型循證證據(jù)的支持下合理應用。（4）在使用達格列凈的前6個月，應加強對達格列凈的藥學監(jiān)護，密切監(jiān)測，謹防不良反應的發(fā)生。

隨著達格列凈在心衰適應證的獲批，適應證人群將進一步擴大，更多的不良反應臨床數(shù)據(jù)需要被關注和收集，藥物相互作用也應進一步研究和探討。同時期待更多真實世界的數(shù)據(jù)支持臨床決策，以促進達格列凈的安全合理使用。

作者貢獻：王育苗進行文章的構思與設計、數(shù)據(jù)收集整理、統(tǒng)計學處理、撰寫論文并對文章整體負責，監(jiān)督管理；趙靜、李玥進行研究的實施與可行性分析；趙靜負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。