兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感音神經(jīng)性耳聾一例診療過程并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馬文靜，Soon-Min Hong，曹蘭芳

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及全身多個系統(tǒng)的自身免疫性疾病，其典型癥狀為發(fā)熱、皮膚損害、蛋白尿等，在臨床上易于診斷，但部分不具典型癥狀的病例經(jīng)常被誤診和延誤治療。國外曾報道過以突發(fā)感音神經(jīng)性耳聾（SNHL）為首發(fā)表現(xiàn)的SLE患者［1］。但SLE耳部病變發(fā)生率較低，在臨床上未引起足夠重視。SNHL是最常見的致殘性感覺障礙性疾病，約占所有耳聾的90%，會導(dǎo)致嚴(yán)重的交流障礙［2］。本文將報道1例SLE患兒合并SNHL的診療過程，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以提高臨床醫(yī)生對兒童SLE合并SNHL的認(rèn)識。患兒及其家屬同意本報道且已簽署知情同意書。

1 病例簡介

患兒，女，15歲，因“多關(guān)節(jié)不規(guī)律疼痛＞1年，自覺雙耳聽力下降2個月”，于2017-08-05入住上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院兒科?；純喝朐呵?年先后出現(xiàn)雙膝、雙手指關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛并伴有活動受限，未接受特殊治療，但其后逐漸好轉(zhuǎn)。入院前2個月患兒自覺雙耳聽力下降且逐漸加重，無頭暈、耳鳴等癥狀，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為SNHL，予以營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，但2個月后，未見好轉(zhuǎn)。因當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查出患兒抗核抗體陽性，考慮風(fēng)濕免疫性疾病不能排除，遂入本院進(jìn)一步診治。入院時患兒聽力嚴(yán)重下降，無法正常交流，關(guān)節(jié)無異常，無發(fā)熱，無皮疹，無口腔潰瘍及脫發(fā)，無血尿、泡沫尿。查體：體溫37.1 ℃、心率116次/min、呼吸頻率22次/min、血壓100/66 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），面部痤瘡、無蝶形紅斑，外耳道無紅腫、膿性分泌物，心肺聽診（-），左膝關(guān)節(jié)S-T（+），四肢網(wǎng)狀青斑，雷諾征（+），神經(jīng)系統(tǒng)檢查（-）。既往史無特殊家族疾病史，父親患高血壓、抑郁癥，母親及哥哥身體健康。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）3.45×109/L〔參考范圍：（3.69～9.16）×109/L〕、血紅蛋白（Hb）110 g/L（參考范圍：113～151 g/L）、血小板計數(shù)（PLT）228×109/L〔參考范圍：（101～320）×109/L〕、紅細(xì)胞沉降率（ESR）60 mm/1 h（參考范圍：0～20 mm/1 h）；免疫學(xué)檢查：抗核抗體（ANA）1∶640核顆粒型、抗干燥綜合征抗原A抗體（60 KD）（SSA/Ro-60）169（參考范圍：＜45）、抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA）129（免疫酶標(biāo)法，參考范圍：＜77）、抗干燥綜合征抗原A抗體（52 KD）（SSA/Ro-52）128（參考范圍：＜45）；抗ds-DNA抗體＞100 U/ml（放射免疫法，參考范圍：＜7 U/ml）、補(bǔ)體C3 0.6 g/L（參考范圍：0.9～1.8 g/L）、補(bǔ)體C4 0.05 g/L（參考范圍：0.10～0.40 g/L）、白介素2（IL-2）1 320 U/ml（參考范圍：223～710 U/ml）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）31.2 ng/L（參考范圍：＜8.1 ng/L）、24 h尿蛋白41.3 mg/24 h（參考范圍：31～120 mg/24 h）、肺炎支原體IgM抗體1∶80（參考范圍：＜1∶40）。左膝關(guān)節(jié)磁共振成像（MRI）示：左膝關(guān)節(jié)腔及髕上囊積液，左脛骨近端小斑片骨髓可能水腫（見圖1）；心臟超聲檢查、肺部高分辨CT（HRCT）及顱腦MRI均未見異常。唇腺活檢示：4個淋巴細(xì)胞浸潤灶。眼科檢查：未見異常。在復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院進(jìn)行耳部橫斷面和冠狀面HRCT示：雙側(cè)頸靜脈球窩高位，鼻中隔輕度右偏，左側(cè)蝶竇小囊腫，鼻咽少許淋巴組織增生。雙耳電測聽結(jié)果示：左右耳純音聽閾均值（dBHL）/清晰度指數(shù)（%）：右耳氣導(dǎo)70、右耳骨導(dǎo)60；左耳氣導(dǎo)76、左耳骨導(dǎo)55〔注：純音聽閾均值（dBHL）/清晰度指數(shù)（%）＞25為異常，值越高，則提示聽力受損越嚴(yán)重?！常ㄒ妶D2）。

綜合該患兒的臨床表現(xiàn)及各項檢查結(jié)果，診斷為SLE〔SLE疾病活動度指數(shù)（SLEDAI）評分：8分〕、繼發(fā)性干燥綜合征、SNHL。2017-08-08開始治療，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉〔生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥（比利時），規(guī)格：40 mg/瓶〕40 mg/次，靜脈滴注，1次/d，以抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能；予甲鈷胺注射液（生產(chǎn)廠家：日本衛(wèi)材株式會社，規(guī)格：0.5 mg/支）0.5 mg/次，靜脈滴注，隔天1次，以營養(yǎng)神經(jīng)；予丹參注射液（生產(chǎn)廠家：正大青春寶藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 ml/支）8 ml/次，靜脈滴注，1次/d，以抗炎、活血；予紅霉素（患兒家屬外購，無具體信息，使用之前患兒家屬已簽字同意承擔(dān)外購藥物治療相關(guān)后果）0.5 g/次，靜脈滴注，1次/d，以抗肺炎支原體感染；予硫酸羥氯喹片（生產(chǎn)廠家：上海上藥中西制藥有限公司，規(guī)格：0.1 g/片）0.2 g/次，口服，隔天1次，以調(diào)節(jié)免疫功能；予甲氨蝶呤片（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，規(guī)格：2.5 mg/片）15 mg/次，口服，1次/周，以調(diào)節(jié)免疫功能；予葉酸片（生產(chǎn)廠家：常州制藥廠有限公司，規(guī)格：5 mg/片）5 mg/次，口服，1次/周，以拮抗甲氨蝶呤副作用。2017-08-19治療2周后，患兒自覺聽力較前似有改善，四肢網(wǎng)狀青斑基本消失。復(fù)查血常規(guī)：WBC 10.58×109/L、ESR 12 mm/1 h；免疫學(xué)檢查：抗ds-DNA抗體43 U/ml、補(bǔ)體C3 0.8 g/L、補(bǔ)體C4 0.1 g/L。雙耳電測聽結(jié)果：左右耳純音聽閾均值（dBHL）/清晰度指數(shù)（%）：右耳氣導(dǎo)63、右耳骨導(dǎo)41、左耳氣導(dǎo)80、左耳骨導(dǎo)56（見圖2）。2017-09-01患者病情穩(wěn)定予出院，出院后予甲潑尼龍片（生產(chǎn)廠家：Pfizer Italia Srl，規(guī)格：4 mg/片）16 mg/次，口服，2次/d；硫酸羥氯喹片、甲氨蝶呤片、葉酸片口服（生產(chǎn)廠家、藥品規(guī)格以及服用劑量同住院時）；奧美拉唑腸溶膠囊（生產(chǎn)廠家：常州四藥制藥有限公司，規(guī)格：20 mg/粒）20 mg/次，口服，1次/d；氯化鉀緩釋片（生產(chǎn)廠家：深圳市中聯(lián)制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/片）0.5 g/次，口服，3次/d；阿法骨化醇軟膠囊（生產(chǎn)廠家：昆明貝克諾頓制藥有限公司，規(guī)格：0.25 μg/片）0.25 μg/次，口服，1次/d；迪巧鈣片口服（患兒家屬外購）。之后患者間斷住院治療至約3個月，2017-11-03患兒自覺聽力明顯好轉(zhuǎn)，與醫(yī)生交流無困難，SLE相關(guān)活動指標(biāo)（如ESR、抗ds-DNA抗體、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4等指標(biāo)）基本正常。至今已隨訪1年余，患兒自覺聽力正常，雙耳電測聽報告示：純音聽閾均值（dBHL）/清晰度指數(shù)（%）基本降至參考范圍（見圖2）；SLEDAI評分2分，提示SLE病情基本無活動。

圖1 左膝關(guān)節(jié)MRI結(jié)果Figure 1 MRI of the left knee joint of a 15-year-old female child with systemic lupus erythematosus with sensorineural hearing loss

圖2 治療前后患者雙耳電測聽結(jié)果Figure 2 Results of binaural electroaudiometry of a 15-year-old female child with systemic lupus erythematosus with sensorineural hearing loss before and after treatment

2 討論

SLE是兒童最常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病之一，該病臨床表現(xiàn)多種多樣，發(fā)病原因很多。典型初發(fā)癥狀主要為不明原因的發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和體質(zhì)量減輕，亦可以某些臟器損害為首發(fā)，尤其是腎臟損害較為常見。不典型SLE的臨床表現(xiàn)常為非特異性的全身或局部癥狀。雖然在臨床上SLE以多臟器受累為其重要特征，但是耳部受累至今不被臨床關(guān)注。檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)SLE患者耳部受累的病例并不在少數(shù)，包括成年人及兒童。但關(guān)于兒童SLE合并SNHL的研究，目前國內(nèi)尚未見報道。至今國外有多個SLE耳部受累的病例報道，總結(jié)這些病例發(fā)現(xiàn)，SLE耳部受累的臨床表現(xiàn)為慢性聽力下降、突聾、眩暈、耳鳴等，分為單側(cè)或雙側(cè)受累，通過純音聽力檢測提示為SNHL［3］。SNHL是SLE患者中最常見的聽力損害情況，發(fā)病率6%～70%［3］。SPERLING等［4］研究顯示SLE患者可能會出現(xiàn)雙側(cè)漸進(jìn)加重的SNHL和單側(cè)突發(fā)的SNHL。GAD等［5］研究發(fā)現(xiàn)25%的SLE患兒合并無癥狀SNHL。雙耳電測聽結(jié)果顯示聽力受損不僅表現(xiàn)在高頻率，也表現(xiàn)在中、低頻。KHALIDI等［6］發(fā)現(xiàn)單側(cè)SNHL主要集中在中頻和高頻，例如：500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz和3 000 Hz。MACIASZCZYK等［7］的研究顯示，雙側(cè)SNHL主要在高頻。LASSO等［8］通過高頻電測聽（HFA）檢查評估55例SLE患者的聽力情況，發(fā)現(xiàn)70%的患者合并SNHL，且聽力損害主要集中在1 000～12 000 Hz（9 000 Hz和14 000 Hz除外）。ABBASI等［9］的研究結(jié)果顯示，SLE患者發(fā)生聽力損害與其發(fā)病年齡、病程長短、SLEDAI評分無明顯相關(guān)性。但在年齡＜49歲的患者中，聽力損害與病程有一定的相關(guān)性［7］。因此SNHL可能是SLE的重要癥狀并影響預(yù)后［10］。本例患兒入院時病程已有1年多，在初發(fā)關(guān)節(jié)癥狀10個月后出現(xiàn)雙耳聽力進(jìn)行性下降，純音電測聽檢測提示聽力受損主要在250 Hz以上，其次雖然患兒聽力損害嚴(yán)重，但SLEDAI評分不高，與既往研究結(jié)果相符。

SNHL是由于內(nèi)耳與聽覺皮質(zhì)之間的聽覺通路中一個或多個部件發(fā)生功能障礙而導(dǎo)致的臨床疾病，其發(fā)病原因包括局部缺氧缺血、病毒感染及微創(chuàng)傷等，但具體的病理機(jī)制尚未明確。免疫和炎癥介導(dǎo)的內(nèi)耳疾病被認(rèn)為是導(dǎo)致SNHL的機(jī)制之一［11］。SLE主要通過損害內(nèi)耳，導(dǎo)致SNHL［6］，其機(jī)制目前尚未明確［3］，考慮可能是因為：（1）體液免疫對內(nèi)耳抗原的異常清除；（2）細(xì)胞免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒性產(chǎn)物對耳蝸前庭毛細(xì)胞的破壞；（3）免疫復(fù)合物沉積于內(nèi)耳微血管，造成微血栓形成；（4）耳毒性藥物的不良反應(yīng)［12］。

除SLE外，一些系統(tǒng)性的自身免疫性疾病如幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、干燥綜合征、白塞病、Cogan綜合征等也均會引發(fā)聽力損害，臨床上需加以鑒別。JIA是兒童時期最常見的慢性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)除關(guān)節(jié)腫痛外，亦有報道提出會發(fā)生耳前庭功能損害［13］。JIA常見病理改變是關(guān)節(jié)滑膜炎，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)損壞。部分SLE患者以關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)表現(xiàn)，與JIA臨床表現(xiàn)有相似之處，但SLE關(guān)節(jié)疼痛主要表現(xiàn)為短暫性、游走性、可逆性的多發(fā)性小關(guān)節(jié)炎，持久性滑膜炎少見，多數(shù)病例表現(xiàn)為非侵蝕性及變形性損害，少數(shù)病例表現(xiàn)為不可逆性畸形［14］。且SLE患者實驗室檢查可見自身抗體陽性、補(bǔ)體下降等有助于臨床鑒別。有文獻(xiàn)報道，36%年齡在41～60歲的干燥綜合征患者和25%～38%的兒童白塞病患者會發(fā)生不同程度的聽力損害，但這兩種疾病均有其特征性的表現(xiàn)，如白塞病有反復(fù)的口腔潰瘍，而兒童干燥綜合征患者以反復(fù)腮腺炎為突出特點，易于鑒別［15-16］。Cogan綜合征是1945年NORTON等［17］首次詳細(xì)描述的一種聽覺-前庭障礙伴發(fā)非梅毒性角膜基質(zhì)炎的獨立臨床病例。臨床上主要表現(xiàn)為非梅毒性角膜基質(zhì)炎、前庭功能障礙、聽力下降以及其他全身癥狀。該病首發(fā)癥狀部分是眼部炎癥性反應(yīng)，部分是眼部癥狀伴發(fā)內(nèi)耳癥狀。SLE與Cogan綜合征二者表現(xiàn)有相似之處，如均表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎等，但也有明顯的不同，Cogan綜合征的內(nèi)耳癥狀，主要表現(xiàn)為驟然出現(xiàn)的類似美尼爾病樣發(fā)作，如眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、耳鳴、突發(fā)性SNHL。其次Cogan綜合征具有典型非梅毒性基質(zhì)性角膜炎表現(xiàn)，而SLE眼部病變，最常見的是角結(jié)膜干燥癥［18］，由此可鑒別這兩種疾病。本例患兒病初僅出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，無口腔、生殖器潰瘍，眼科檢查未見異常，自身抗體檢查陽性，補(bǔ)體下降，可排除JIA、白塞病、Cogan綜合征，根據(jù)1997年美國風(fēng)濕協(xié)會指定SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)［19］，該患兒被明確診斷為SLE。

由于SLE早期臨床表現(xiàn)不典型，加之臨床醫(yī)師專業(yè)的局限性，易導(dǎo)致誤診誤治。而該病的及時診斷和治療對緩解病情，減少并發(fā)癥，改善長期生活質(zhì)量和預(yù)后均有重要作用。SNHL的治療目的在于保護(hù)或恢復(fù)聽力，糖皮質(zhì)激素是常用的突發(fā)SNHL和聽覺-前庭障礙的治療藥物，過早應(yīng)用，可能會掩蓋病情，影響診斷［11］。對于以上無典型癥狀的患者，還應(yīng)考慮使用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤［20］。但GAD等［21］認(rèn)為在兒童SLE合并聽力損害時應(yīng)注意避免耳毒性藥物的應(yīng)用。SNHL的其他治療包括避免病情進(jìn)展的抗氧化劑治療［22］，和助聽器、人工耳蝸置入［23-24］。目前臨床研究關(guān)于SLE并發(fā)聽力損害的治療方案主要包括：糖皮質(zhì)激素、抗凝劑（低分子肝素）［1］、環(huán)磷酰胺［25］、生物制劑（如利妥昔單抗、阿侖單抗［26］）、血漿置換［27］等。糖皮質(zhì)激素是目前公認(rèn)治療SLE的基礎(chǔ)藥物，RYAN等［28］建議療程至少1個月，是否延長治療時間取決于療效。甲氨蝶呤是另一被用作控制難治性免疫介導(dǎo)的SNHL保守治療方案。SALLEY等［29］回顧性報道了53例接受甲氨蝶呤治療免疫介導(dǎo)的內(nèi)耳疾病患者，大部分聽力減退得到改善。關(guān)于丹參的現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其具有增進(jìn)組織修復(fù)與再生、調(diào)節(jié)微循環(huán)、促進(jìn)毛細(xì)血管網(wǎng)開放，加快微循環(huán)血流，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用［30］。研究顯示丹參川芎嗪注射液聯(lián)合針灸治療突發(fā)性耳聾總有效率高達(dá)93.33%［31］。本例患兒SLEDAI評分8分，為SLE輕度活動期，予糖皮質(zhì)激素、甲潑尼龍、甲氨蝶呤、丹參等治療，2周后患兒即自覺聽力較前好轉(zhuǎn)。隨訪治療1年后，患兒雙耳聽力檢測基本恢復(fù)正常。隨訪過程中，患兒糖皮質(zhì)激素逐漸減量，病情未見反復(fù)。

綜上所述，兒童臨床出現(xiàn)聽力持續(xù)下降，常規(guī)治療無效后，應(yīng)完善SLE相關(guān)檢查。在確診SLE后，積極治療不僅可有效阻止患兒聽力損害的進(jìn)一步加重甚至可逆轉(zhuǎn)病情。為及時發(fā)現(xiàn)兒童SLE耳部受累情況，建議在病程中定期監(jiān)測患兒聽力情況。

作者貢獻(xiàn)：馬文靜、曹蘭芳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，論文撰寫及修訂；馬文靜、Soon-Min Hong進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；曹蘭芳負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。