伊布替尼治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床研究進(jìn)展△

高鳳華，吳晶晶#

1鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，鄭州 450052

2河南省淋巴瘤診療中心，鄭州 450052

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種起源于腦、軟腦膜、脊髓或眼的原發(fā)性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）亞型，由于獨(dú)特的發(fā)生部位和侵略性的生物學(xué)行為，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷和治療困難。近年來，PCNSL的發(fā)病率不斷增加，尤其老年人群的患病率較高，已經(jīng)引起了醫(yī)療領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，PCNSL的發(fā)生機(jī)制越來越被深入研究。伊布替尼屬于小分子布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制劑，具備高度的特異性和選擇性，可靶向抑制BTK，在B細(xì)胞惡性腫瘤（B celloriginated malignancie，BCM）的療效方面取得了突破性進(jìn)展，有利于PCNSL患者的治療和預(yù)后。本文就伊布替尼治療PCNSL的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 PCNSL 的發(fā)病機(jī)制及治療現(xiàn)狀

PCNSL占新診斷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的3%～4%[1]，腫瘤細(xì)胞具有親血管性，沿血管周圍浸潤生長，呈“套袖狀”，從而破壞血-腦脊液屏障[2]，該征象為PCNSL所特有。PCNSL的病理類型主要為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），約占95%，還可表現(xiàn)為T細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤等[3]。免疫缺陷是PCNSL發(fā)病的明確高危因素，免疫缺陷者包括人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者、器官移植患者、接受免疫抑制劑治療的患者等。PCNSL在免疫功能缺陷人群中的發(fā)病率是免疫功能正常人群的3600倍[4]。PCNSL是艾滋病相關(guān)的惡性腫瘤之一，而HIV感染也是PCNSL患者預(yù)后不良的因素。近30年來，免疫功能正常的人群PCNSL的發(fā)病率增長了近3倍[5]，中位發(fā)病年齡約為67歲，男性發(fā)生PCNSL的比例是女性的1.02倍。美國國立癌癥研究所數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，與系統(tǒng)性淋巴瘤類似，大于65歲人群的PCNSL的發(fā)病率明顯增加，并且此種趨勢(shì)隨時(shí)間的延長更加明顯[6]，這可能與人口老齡化有關(guān)。病理診斷是PCNSL診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。有研究認(rèn)為，對(duì)疑似PCNSL患者應(yīng)該行顱內(nèi)占位立體定向活檢，此種活檢方式的損傷小，成功率高，檢出陽性率達(dá)90%以上[7]。但是，一般不建議PCNSL患者行開顱手術(shù)，僅在存在腦疝風(fēng)險(xiǎn)、危及生命的情況下才進(jìn)行手術(shù)治療。免疫組化染色結(jié)果顯示，PCNSL的腫瘤細(xì)胞表達(dá)泛B細(xì)胞標(biāo)志物，如 CD20、CD19、CD22、PAX5、CD79a，多數(shù)PCNSL中B細(xì)胞淋巴瘤/白血?。˙ cell lymphoma/leukemia，Bcl）-2、Bcl-6、多發(fā)性骨髓瘤致癌蛋白-1（multiple myeloma oncogene protein-1，MUM-1）、CD-10的陽性率較低（＜10%）[8]，提示腫瘤細(xì)胞多為非生發(fā)中心來源。研究表明，Bcl-6和MYC高表達(dá)提示PCNSL患者的預(yù)后不良[9]。腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查適用于無法進(jìn)行活檢或無法耐受手術(shù)的患者，但陽性檢出率不高[10]。分子生物學(xué)及遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，約90%的PCNSL患者均存在導(dǎo)致核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路激活的突變，例如MYD88、CARD11、CD79的激活突變以及TNFAIP3和TBL1XR1的缺失[11]。這些數(shù)據(jù)表明，激活NF-κB信號(hào)通路是PCNSL發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。在該途徑內(nèi)部，MYD88激活突變的發(fā)生率很高。MYD88已成為B細(xì)胞發(fā)病機(jī)制的中心基因，在華氏巨球蛋白血癥、邊緣區(qū)淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血病中普遍存在[12-14]。Hattori等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在PCNSL患者中，MYD88 L265P的突變率達(dá)40%～79%，并首次證明MYD88 L265P突變與PCNSL患者的不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，突顯了其在靶向治療中的價(jià)值。值得一提的是，已在CSF中檢測(cè)到了MYD88 L265P突變，這是唯一可用于微創(chuàng)液體活檢分析的分子標(biāo)志物[16]。研究報(bào)道，使用伊布替尼對(duì)患有ABC-DLBCL的患者，特別是同時(shí)患有MYD88和CD79A/B突變的患者，具有很高的BTK抑制作用[17]。另外，Bernard等[18]的研究顯示了伊布替尼對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)B細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)的有效性。

目前，對(duì)PCNSL患者的治療應(yīng)包括誘導(dǎo)化療和鞏固治療兩個(gè)階段[19]。誘導(dǎo)階段的治療方法為綜合化學(xué)療法，其中，包含具有高中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物利用度的藥物，例如類固醇和某些烷基化劑，以及透過血-腦脊液屏障的能力較低，但可以高劑量遞送的藥物，例如抗代謝藥物甲氨蝶呤和阿糖胞苷[20]。盡管目前對(duì)于PCNSL的誘導(dǎo)治療尚無統(tǒng)一的最佳治療方案，但是，基于大量臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，以大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合化療一直是最常用的治療策略[21]，主要與易透過血-腦脊液屏障的藥物聯(lián)合使用，如丙卡巴肼、替莫唑胺、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、卡莫司汀、阿糖胞苷等。利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，在全身性的DLBCL治療中明顯改善了患者的預(yù)后。由于利妥昔單抗的相對(duì)分子質(zhì)量大，許多專家懷疑其具有穿越血-腦脊液屏障的能力[22]。一些回顧性研究表明，加入利妥昔單抗可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的緩解率，并且將利妥昔單抗與基于甲氨蝶呤的大劑量化學(xué)療法相結(jié)合是可行的[23-25]。Ferreri等[25]進(jìn)行了IELSG32國際隨機(jī)試驗(yàn)，216例新診斷的PCNSL患者隨機(jī)接受HD-MA、R-MA、MATRix三種方案治療，然后進(jìn)行全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）（45 Gy）或自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem-cell transplantation，ASCT）鞏固治療；在大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷（high-dose methotrexate+cytarabine，HD-MA）中添加利妥昔單抗可改善患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）（73%vs53%）和中位無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）（20 個(gè)月vs6個(gè)月）。目前，利妥昔單抗已經(jīng)作為PCNSL誘導(dǎo)治療的臨床一線用藥，大多數(shù)的臨床試驗(yàn)也已將其納入誘導(dǎo)治療方案的一部分。聯(lián)合化療方案包括利妥昔單抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷（R-MA）、利妥昔單抗+甲氨蝶呤+替莫唑胺（R-MT）、利妥昔單抗+甲氨蝶呤+甲基芐肼+長春新堿（R-MPV）、利妥昔單抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷+塞替哌（MATRix）等。

鞏固療法包括WBRT和大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植（high-dose chemotherapy combined with autologous stem-cell transplantation，HCT-ASCT）。Houillier等[26]的前瞻性二期研究評(píng)估了WBRT和HCT-ASCT作為一線藥物的療效和毒性，共納入140例患者，WBRT組和ASCT組患者的2年無進(jìn)展生存率分別為63%（95% CI：49%～81%）和87%（95% CI：77%～98%）。WBRT組患者有神經(jīng)毒性增加的趨勢(shì)，包括精神運(yùn)動(dòng)減慢、神經(jīng)認(rèn)知障礙、記憶功能障礙、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、行為改變等，且復(fù)發(fā)率高；ASCT組患者的認(rèn)知功能得以保留或改善。IELSG32試驗(yàn)提出對(duì)于年輕PCNSL患者，應(yīng)首選ASCT[20]。

2 伊布替尼的治療機(jī)制

NF-κB維持活化型B細(xì)胞（activated B-celllike，ABC）的活力，但不維持生發(fā)中心B細(xì)胞（germinal center B cell，GCB）的活力，并被來自B細(xì)胞抗原受體（B cell receptor，BCR）和MYD88通路的信號(hào)構(gòu)成性激活。BCR途徑適配器胱天蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域蛋白11（caspase recruitment domain protein 11，CARD11）可靶向編碼BCR亞基CD79a和CD79b，CARD11和MYD88基因的活化突變可促進(jìn)ABC型DLBCL中NF-κB的激活，并使腫瘤壞死因子失活[27]。BTK將BCR和Toll樣受體與NF-κB連接起來[27]，對(duì)于具有慢性BCR活躍信號(hào)的ABC系的存活至關(guān)重要。但是，編碼這些途徑成員的基因經(jīng)常在DLBCL中存在突變，包括BCR相關(guān)蛋白CD79B和髓樣分化因子MYD88。已有PCNSL中MYD88和CD79B激活突變的相關(guān)報(bào)道[17,28]。伊布替尼是一種高效、高選擇性的口服小分子BTK抑制劑，通過與藥物結(jié)構(gòu)的親電子基團(tuán)于BTK位點(diǎn)特定的半胱氨酸殘基Cys-481高度特異性地共價(jià)結(jié)合，不可逆性地抑制BTK的活性[17]。作為一個(gè)小分子，伊布替尼能夠在0.29 h左右迅速滲透血-腦脊液屏障到達(dá)中樞病灶；臨床前小鼠實(shí)驗(yàn)表明，口服藥物后，腦和血漿的濃度比為0.7[29]。研究表明，伊布替尼在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)套細(xì)胞淋巴瘤方面效果較好[32]。伊布替尼通過CYP3A和CYP2D6在肝臟中代謝，并產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致藥物與CYP3A的誘導(dǎo)劑或抑制劑發(fā)生相互作用。伊布替尼還能夠抑制具有同型半胱氨酸殘基的其他激酶，包括Janus激酶3（Janus kinase 3，JAK3）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、人表皮生長因子受體4（human epidermal growth factor receptor 4，HER4）、B-淋巴酪氨酸激酶（B-lymphoid tyrosine kinase，BLK）等[33]，這些激酶的脫靶抑制可能解釋了伊布替尼相關(guān)的毒性問題。

3 伊布替尼的治療進(jìn)展

伊布替尼是針對(duì)BCR信號(hào)的BTK的選擇性抑制劑，可阻止BCR信號(hào)下游NF-κB的活化，并且在復(fù)發(fā)/難治性ABC型DLBCL中具有良好的活性，尤其是在存在具有CD79B突變和MYD88 L265P突變的腫瘤中[17]。Lionakis等[28]在PCNSL中發(fā)現(xiàn)CD79B和MYD88 L265P的突變率高于在其他腦外DLBCL中發(fā)現(xiàn)的突變，作出伊布替尼在PCNSL中具有高活性的假設(shè)，對(duì)患者給予了伊布替尼單藥治療，然后進(jìn)行了伊布替尼+利妥昔單抗+替莫唑胺+依托泊苷+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松（DA-TEDDi-R）的概念性Ⅰb期研究，結(jié)果顯示，在18例新診斷和復(fù)發(fā)難治性PCNSL患者中，包括CD79B和（或）MYD88突變?cè)趦?nèi)的94%的PCNSL患者接受伊布替尼單藥治療后腫瘤體積縮小，并且86%的可評(píng)估患者接受DA-TEDDi-R治療后完全緩解。在該研究中，存在CD79B突變的腫瘤，尤其是同時(shí)存在CD79B和MYD88 L265P突變的腫瘤，對(duì)伊布替尼的反應(yīng)率更高，表明存在這些突變的腫瘤可能過度依賴BCR信號(hào)的傳導(dǎo)。在進(jìn)行伊布替尼聯(lián)合化療的過程中，產(chǎn)生了嚴(yán)重的肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病病例，原因可能是伊布替尼聯(lián)合化療加劇了伊布替尼誘導(dǎo)的真菌免疫監(jiān)視障礙[31]。Grommes等[32]對(duì)復(fù)發(fā)難治性原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者進(jìn)行了伊布替尼劑量遞增研究，劑量從560 mg/d逐步增加至840 mg/d，直至疾病進(jìn)展；在13例PCNSL患者中，有10例患者發(fā)生臨床反應(yīng)，其中，5例完全緩解（CR），5例部分緩解（PR），ORR為77%。中位PFS為4.6個(gè)月（95% CI：2.4～7.5個(gè)月），中位總生存期（overall survival，OS）為15個(gè)月。值得注意的是，伊布替尼治療R/R PCNSL的ORR高于CNS以外的R/R DLBCL（77%vs25%）[17]。LOC網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了Ⅱ期試驗(yàn)，共招募了52例R/R PCNSL或原發(fā)性玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤（primary vitreoretinal lymphoma，PVRL）患者，患者口服伊布替尼560 mg/d，治療2個(gè)月后，患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）為70%，包括CR患者10例，PR患者17例和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）患者5例；患者的無進(jìn)展生存期和總生存期分別為4.8個(gè)月和19.2個(gè)月[33]。Grommes等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)，以探討R/R PCNSL患者每日口服560或840 mg伊布替尼與HD-MTX和利妥昔單抗的序貫聯(lián)合用藥的安全性及有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，15例患者的ORR為80%，中位PFS為9.2個(gè)月，1年OS為71.1%（95% CI：46.7%～95.5%），在治療期間，該聯(lián)合用藥方案具有可接受的安全性，無5級(jí)不良事件發(fā)生，未觀察到劑量限制性毒性。這表明伊布替尼（560或840 mg）與HD-MTX和利妥昔單抗的序貫聯(lián)合用藥繼而維持伊布替尼是有效且耐受性良好的。Chamoun等[35]回顧性分析了14例R/R PCNSL和SCNSL患者的臨床資料，所有患者既往均接受過基于HD-MTX的聯(lián)合化療。盡管中位緩解期很短，但伊布替尼單藥治療PCNSL患者顯示出了50%的總體緩解率，且不良反應(yīng)發(fā)生率適中；其中，2例患者CR的持續(xù)時(shí)間超過8個(gè)月。通過系統(tǒng)的文獻(xiàn)搜索，伊布替尼在PCNSL中研究進(jìn)展的相關(guān)研究總結(jié)如下（表1）。

4 小結(jié)與展望

伊布替尼作為全球首個(gè)上市的小分子BTK抑制劑，為B細(xì)胞惡性腫瘤的治療帶來了新的選擇。伊布替尼已被批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、邊緣區(qū)淋巴瘤，在慢性移植物抗宿主病的治療方面也有顯著療效[36]。目前，多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明伊布替尼單藥口服或聯(lián)合化療治療PCNSL，尤其針對(duì)復(fù)發(fā)難治的PCNSL患者是較好的選擇。根據(jù)PCNSL中DNA測(cè)序研究的薈萃分析，CD79B和MYD88 L265P突變的發(fā)生率約為56%，而Lionakis等[28]報(bào)道的單藥口服伊布替尼的ORR高達(dá)83%，因此，推測(cè)在缺乏CD79B和MYD88 L265P突變的情況下，也有患者對(duì)伊布替尼產(chǎn)生了臨床反應(yīng)。目前尚不清楚在缺乏MYD88和CD79B突變的情況下是否通過使用類固醇而非伊布替尼誘導(dǎo)了臨床反應(yīng)。但是，在將伊布替尼廣泛用于PCNSL的治療之前，需要更多基于伊布替尼的治療方案的安全性的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

表1 伊布替尼在PCNSL中研究進(jìn)展的文獻(xiàn)研究