高危型人乳頭瘤病毒聯(lián)合液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查在宮頸病變篩查中的應(yīng)用效果

王會軍，王威，董建華

黃河中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州450003

宮頸癌及宮頸高度病變具有較高的發(fā)病率，宮頸癌及宮頸高度病變導(dǎo)致的惡性臨床結(jié)局的發(fā)生率亦隨之呈上升趨勢[1-3]。早期診斷能夠改善宮頸癌及宮頸高度病變患者的臨床結(jié)局[4-5]。高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）的持續(xù)感染是導(dǎo)致婦女宮頸癌發(fā)生的關(guān)鍵因素，通過評估宮頸上皮細(xì)胞HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)，能夠評估HPV感染導(dǎo)致宮頸病變的潛在可能[6]。液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thin-layer liquid-based cytology，TCT）能夠通過宮頸刷評估宮頸上皮細(xì)胞的病變情況，進(jìn)而從病理學(xué)角度分析宮頸病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。目前，有研究探討了HPV或單獨(dú)宮頸細(xì)胞學(xué)篩查在宮頸病變診療過程中的應(yīng)用價(jià)值，認(rèn)為HPV或?qū)m頸細(xì)胞學(xué)篩查能夠顯著提高對宮頸病變的篩查效能[8-9]，但對于HPV或TCT檢測影響因素的分析不足。為了揭示HPV或TCT在宮頸病變篩查過程中的作用，本研究選取3400例宮頸病變篩查者，探討了HPV或TCT在宮頸病變篩查中的作用，并分析了HPV或TCT篩查的影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2019年3月黃河中心醫(yī)院收治的宮頸病變篩查者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有性生活史；②年齡大于18歲；③行HPV、TCT檢查，且任意一項(xiàng)檢查陽性者行陰道鏡病理檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有宮頸手術(shù)史或子宮切除史；②有盆腔放射治療史；③臨床資料不完整。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入3400例宮頸病變篩查者，年齡為19～72歲，平均年齡為（50.25±8.91）歲。

1.2 宮頸細(xì)胞學(xué)檢查

采用華萊斯醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的一次性宮頸刮片毛刷采集患者宮頸管及宮頸口細(xì)胞，并由2名以上具有豐富經(jīng)驗(yàn)的病理科主治及以上職稱醫(yī)師聯(lián)合診斷，診斷內(nèi)容包括不能明確意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS）增生、不典型腺細(xì)胞（atypical glandular cell，AGC）、不能排除的高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）的不典型鱗狀上皮細(xì)胞、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）。

1.3 HPV-DNA檢查

采用凱普生物化學(xué)有限公司的采樣工具包從宮頸管采集標(biāo)本，進(jìn)行第二代雜交捕獲（hybrid captureⅡ，HC-Ⅱ）檢測操作并作出分析。檢測目前已知的高危型HPV。HPV-DNA含量≥1.0 ng/L判定為陽性。

1.4 觀察指標(biāo)

以病理學(xué)檢查結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，觀察HPV、TCT對3400例宮頸病變篩查者的篩查情況。比較HPV、TCT篩查陽性者宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）I～Ⅲ級患者的比例，不同CIN亞型宮頸病變患者中HPV和TCT同時(shí)陽性的比例，以及不同年齡宮頸病變患者HPV、TCT及二者聯(lián)合篩查的陽性率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理診斷結(jié)果

病理診斷結(jié)果顯示：3400例宮頸病變篩查者中，CINI級192例，Ⅱ級121例，Ⅲ級66例，宮頸鱗狀細(xì)胞癌4例。

2.2 HPV、TCT篩查情況

3400例宮頸病變篩查者中，HPV篩查陽性者522例，陽性率為15.35%；TCT篩查陽性者144例，陽性率為4.24%。HPV聯(lián)合TCT篩查陽性者66例，陽性率為1.94%。

2.3 HPV、TCT篩查陽性者宮頸病變亞型的比較

HPV聯(lián)合TCT篩查陽性者中CINI～Ⅲ級患者的比例高于單純HPV、TCT篩查陽性者中CINI～Ⅲ級患者的比例，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=32.913、42.611，P＜0.05）；單純HPV篩查陽性者中CINI～Ⅲ級患者的比例高于單純TCT篩查陽性者中CINI～Ⅲ級患者的比例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.461，P＜0.05）。三種檢查方式篩查陽性者中CINI～Ⅲ級的比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=43.329，P＜0.01）；三種檢查方式篩查陽性者中宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 HPV、TCT單獨(dú)及聯(lián)合篩查陽性者的宮頸病變情況

2.4 不同CIN亞型宮頸病變患者HPV聯(lián)合TCT陽性率的比較

CINⅢ級宮頸病變患者中HPV聯(lián)合TCT篩查的陽性率為56.06%，高于CINⅡ級和I級宮頸病變患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=82.164、51.848，P＜0.05）。不同CIN亞型宮頸病變患者中HPV聯(lián)合TCT篩查陽性的患者的比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=102.790，P＜0.01）。（表2）

表2 不同CIN亞型宮頸病變患者的HPV聯(lián)合TCT篩查陽性情況

2.5 不同年齡宮頸病變患者HPV、TCT單獨(dú)及聯(lián)合篩查陽性情況的比較

年齡＜50歲的宮頸病變患者HPV、TCT單獨(dú)篩查的陽性率均高于年齡≥50歲的宮頸病變患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同年齡宮頸病變患者HPV聯(lián)合TCT篩查的陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

2.6 不同年齡宮頸病變患者HPV、TCT及聯(lián)合篩查陽性者CIN亞型的比較

不同年齡的單純HPV篩查陽性、單純TCT篩查陽性、HPV聯(lián)合TCT篩查陽性者中CINI～Ⅲ級宮頸病變患者的比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表3 不同年齡宮頸病變患者HPV、TCT單獨(dú)及聯(lián)合篩查陽性情況的比較[ n（%）]

表4 不同年齡HPV、TCT及聯(lián)合篩查陽性者CIN亞型情況

3 討論

宮頸高危型HPV感染或長期多次人工流產(chǎn)均能夠增加宮頸上皮細(xì)胞損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，增加宮頸上皮細(xì)胞異常病變的可能[10-12]。在不潔性生活或過早性生活的群體中，宮頸上皮細(xì)胞生理屏障的損害更為明顯，宮頸病變甚至宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦可明顯上升[13-14]。宮頸癌及宮頸高度病變是影響女性群體生存的重要疾病，而對宮頸癌及宮頸高度病變的早期診斷能夠?yàn)榕R床宮頸癌手術(shù)治療方案的選擇提供契機(jī)。宮頸癌及宮頸高度病變的篩查能夠在宮頸病變的三階梯診療規(guī)范過程中發(fā)揮作用，特別是對早期宮頸病變的篩查，能夠在宮頸錐切的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)對宮頸病灶的切除，從而阻斷宮頸上皮內(nèi)瘤變的進(jìn)展，改善宮頸病變患者的預(yù)后。雖然關(guān)于高危型HPV在宮頸病變診療過程中的作用已有研究，認(rèn)為高危型HPV的篩查能夠顯著提高早期宮頸病變的篩查效果，但關(guān)于年齡因素對于宮頸癌及宮頸高度病變篩查效果的影響仍然缺乏。

HPV能夠通過整合宮頸上皮細(xì)胞影響宮頸上皮細(xì)胞內(nèi)P16蛋白等的轉(zhuǎn)錄翻譯，進(jìn)而影響宮頸上皮細(xì)胞的病變過程。長期的臨床隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，HPV還能夠通過影響E6/E7蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而影響宮頸上皮細(xì)胞內(nèi)促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路的激活，增加上皮細(xì)胞異常病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TCT通過上皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變進(jìn)而評估宮頸細(xì)胞病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TCT對宮頸細(xì)胞核異型性的判斷能夠在細(xì)胞病理學(xué)水平實(shí)現(xiàn)對于宮頸病變的早期診斷和篩查[15-16]。有研究者探討了TCT在宮頸病變診療過程中的作用，認(rèn)為TCT能夠提高高級別宮頸鱗狀上皮病變的篩查效果[17-18]，但對于不同年齡患者中HPV、TCT篩查效果的分析較少。

本研究發(fā)現(xiàn)，在篩查宮頸病變的過程中，HPV篩查的陽性率相對較高，而TCT篩查的陽性率維持在5%左右，這提示多數(shù)宮頸鱗狀上皮病變可合并HPV感染，高危型HPV感染是促進(jìn)高級別宮頸鱗狀上皮病變進(jìn)展的核心因素。臨床上，對于懷疑宮頸高級別病變的人群應(yīng)盡早行高危型HPV篩查。本研究發(fā)現(xiàn)，單一HPV陽性的患者比例明顯高于單一TCT陽性患者，表明HPV篩查的陽性率相對較高；而HPV聯(lián)合TCT篩查的陽性率高于單一HPV或TCT篩查，表明臨床上通過聯(lián)合進(jìn)行HPV和TCT檢查，可顯著提高宮頸病變的陽性篩查率。這主要是因?yàn)镠PV與TCT能夠在病毒篩查和細(xì)胞學(xué)篩查方面優(yōu)勢互補(bǔ)，避免單一指標(biāo)篩查導(dǎo)致的宮頸病變的漏診。本研究還探討了年齡對于HPV、TCT篩查的影響，發(fā)現(xiàn)在年齡小于50歲的群體中，單純HPV、TCT篩查的陽性率明顯高于年齡大于50歲的患者，表明年齡是影響單純HPV、TCT篩查陽性率的主要因素。這主要是由于年齡小于50歲的人群，其性生活相對活躍，HPV感染風(fēng)險(xiǎn)較高，宮頸細(xì)胞長期機(jī)械性損傷的頻率較高，從而增加了宮頸病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究者認(rèn)為，在年齡小于50歲的人群中，HPV、TCT篩查的總體陽性率可超過15%，特別是相比于年齡大于55歲的群體，HPV、TCT篩查的效果更加顯著[19-20]。在不同年齡群體中，單純HPV陽性、單純TCT陽性、HPV和TCT同時(shí)陽性者CINI～Ⅲ級宮頸病變患者的比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明年齡并不會影響HPV、TCT的篩查效果，提示HPV、TCT篩查具有穩(wěn)定性。

綜上所述，HPV聯(lián)合TCT篩查宮頸癌及宮頸高度病變的效果優(yōu)于HPV、TCT單獨(dú)檢測，在宮頸癌及宮頸高度病變的篩查中具有較好的應(yīng)用價(jià)值，值得臨床應(yīng)用。