三苯氧胺與來曲唑治療ER 陽性乳腺癌的臨床療效及對(duì)血清雌二醇水平和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響△

高建朝，王思思，張淑宇，王文靜，張志生#

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院1乳腺外科，2婦產(chǎn)科，河北 張家口 075000

乳腺癌是威脅女性健康的常見腫瘤，具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)及預(yù)后差等特點(diǎn)，嚴(yán)重危及患者的生命安全[1]。近年來，隨著臨床治療理念的轉(zhuǎn)變，乳腺癌的治療發(fā)展為手術(shù)、放化療及內(nèi)分泌治療等綜合治療方式。其中內(nèi)分泌治療可作為雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性乳腺癌的重要治療手段，能夠通過調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)分泌功能，減少雌激素的分泌，從而發(fā)揮治療乳腺癌的作用[2]。三苯氧胺是乳腺癌內(nèi)分泌治療的最常用藥物之一，其作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，能夠與雌激素競爭性結(jié)合ER，抑制相關(guān)雌激素信號(hào)通路，阻止腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[3]。但有研究認(rèn)為，長期應(yīng)用三苯氧胺可能增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。近年來，臨床中來曲唑治療乳腺癌的應(yīng)用較多。楊梅[4]的研究發(fā)現(xiàn)，來曲唑不僅能夠降低早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，還可以在中晚期乳腺癌的治療中使患者獲益。但目前有關(guān)三苯氧胺和來曲唑應(yīng)用效果對(duì)比的報(bào)道較少，且缺乏其對(duì)相關(guān)激素影響的研究。本研究通過分析三苯氧胺與來曲唑治療ER陽性乳腺癌的臨床療效及對(duì)血清雌二醇（estradiol，E2）水平和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，旨在為ER陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2014年3月至2015年6月于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院接受治療的110例ER陽性乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①經(jīng)病史、臨床癥狀、體格檢查、影像學(xué)檢查和病理組織活檢確診為乳腺癌；②ER陽性，停經(jīng)時(shí)間＞12個(gè)月；③子宮內(nèi)膜厚度＜15 mm，子宮肌層無異常；④具有可測量病灶；⑤女性且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑥無手術(shù)治療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月；②復(fù)發(fā)性乳腺癌；③糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病未良好控制；④近期接受過其他雌激素類藥物治療；⑤具有本研究所用藥物禁忌證。采用簡單隨機(jī)抽樣法將110例患者分為對(duì)照組（n=53）和研究組（n=57）。兩組患者的年齡、ER及孕激素受體（progesterone receptor，PR）雙陽性率、TNM分期、子宮內(nèi)膜厚度、腫瘤類型及總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

所有患者均接受長春瑞濱聯(lián)合順鉑（NP）方案化療：長春瑞濱25 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天，順鉑30 mg/m2，靜脈滴注，第2～4天，3周為1個(gè)周期，持續(xù)治療6個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。對(duì)照組在NP化療方案的基礎(chǔ)上接受三苯氧胺治療：口服10 mg三苯氧胺，早晚各1次，持續(xù)治療1年。研究組在NP化療方案的基礎(chǔ)上接受來曲唑治療，口服2.5 mg來曲唑，每天1次，持續(xù)治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 采用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者的臨床療效：病灶全部消失，持續(xù)1個(gè)月以上為完全緩解；腫瘤體積縮?。?0%，無新病灶出現(xiàn)，且持續(xù)1個(gè)月以上為部分緩解；腫瘤體積增大≤25%或縮?。?0%，無新病灶出現(xiàn)，且持續(xù)1個(gè)月以上為疾病穩(wěn)定；腫瘤體積增大＞25%或者出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%[6]。

1.3.2 血液學(xué)指標(biāo) 于治療前及治療后3、6、12個(gè)月采集患者空腹外周靜脈血4 ml，3500 r/min離心10 min，將上清液置于-20℃冰箱中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測治療前和治療后3個(gè)月患者的血清糖類抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，以及治療前和治療后3、6、12個(gè)月患者的血清E2水平，試劑盒均購自上?；鄯f生物科技有限公司。

1.3.3 子宮內(nèi)膜 每3個(gè)月對(duì)所有患者進(jìn)行陰道彩超檢查，測定子宮內(nèi)膜厚度，對(duì)子宮內(nèi)膜厚度＜15 mm者繼續(xù)觀察，不進(jìn)行特殊處理；子宮內(nèi)膜厚度≥15 mm者，建議停止用藥半個(gè)月后復(fù)查，停藥后子宮內(nèi)膜厚度未恢復(fù)至15 mm以下者進(jìn)行診刮活檢術(shù)[7]。

1.3.4 不良反應(yīng) 用藥期間定期檢查患者的血尿常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，并依據(jù)WHO抗癌藥物常見不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組患者的不良反應(yīng)[8]。

1.3.5 隨訪情況 采用電話及門診隨訪的方式對(duì)所有患者進(jìn)行3年隨訪，以失訪、死亡或隨訪截止期為截尾數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

研究組患者的疾病控制率為92.98%（53/57），高于對(duì)照組的79.25%（42/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.401，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清水平的比較

治療前，兩組患者的血清E2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3、6、12個(gè)月，研究組患者的血清E2水平均低于治療前，對(duì)照組患者的血清E2水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后3、6、12個(gè)月，研究組患者的血清E2水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清E2水平的比較（pg/ml，±s）

表3 治療前后兩組患者血清E2水平的比較（pg/ml，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，P＜0.05

治療后3個(gè)月1 2.1 9±1.3 8 a 8.0 6±1.0 1 a b 1 0.1 3±1.6 5 1 0.5 6±1.5 2 1 5.2 6±2.0 1 a 7.3 3±1.2 9 a b 1 7.5 2±2.1 6 a 6.8 2±0.8 1 a b對(duì)照組（n=5 3）研究組（n=5 7）治療前治療后6個(gè)月治療后1 2個(gè)月組別

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA和CA153水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3個(gè)月，兩組患者的血清CEA和CA153水平均較本組治療前降低，且研究組患者的血清CEA和CA153水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

2.4 子宮內(nèi)膜變化情況

治療后，研究組患者的子宮內(nèi)膜厚度均無明顯改變，對(duì)照組中9例患者的子宮內(nèi)膜厚度超過15 mm，其中3例患者停藥1個(gè)月后子宮內(nèi)膜厚度無明顯恢復(fù)，病理結(jié)果提示子宮內(nèi)膜息肉2例，內(nèi)膜不典型增生1例，無子宮內(nèi)膜癌發(fā)生。

表4 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后3個(gè)月比較，P＜0.05

指標(biāo)C E A（μ g/L）C A 1 5 3（U/m l）治療前治療后3個(gè)月治療前治療后3個(gè)月4 8.0 2±6.8 1 1 3.9 0±1.5 0 a 5 8.1 4±7.6 2 1 4.2 8±1.9 5 a 4 6.7 7±7.5 3 9.6 3±1.2 8 a b 5 5.8 9±8.9 4 1 0.2 2±1.2 7 a b時(shí)間對(duì)照組（n=5 3）研究組（n=5 7）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者惡心嘔吐、便秘、肝腎功能不全、血小板減少、粒細(xì)胞減少及白細(xì)胞降低的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.6 生存情況的比較

隨訪3年，對(duì)照組中15例患者死亡，分別為第1年3例，第2年4例，第3年8例；研究組中7例患者死亡，分別為第1年1例，第2年3例，第3年3例。研究組患者的3年生存情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.272，P=0.039）（圖1）。

圖1 研究組（n=57）和對(duì)照組（n=53）乳腺癌患者的生存曲線

3 討論

近年來乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，目前隨著診療技術(shù)的提高，其病死率不斷下降。ER是乳腺癌重要的分子標(biāo)志物，雌激素和ER特異性結(jié)合后可刺激系列基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞生長和腫瘤轉(zhuǎn)移。研究表明，大部分乳腺癌患者的ER呈陽性表達(dá)，ER是預(yù)測乳腺癌患者內(nèi)分泌治療效果的重要指標(biāo)[9]。內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療的主要方式之一，在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療和晚期乳腺癌治療中的效果已得到臨床證實(shí)。但手術(shù)切除卵巢、腎上腺和腦垂體等內(nèi)分泌腺體存在一定的復(fù)雜性及風(fēng)險(xiǎn)，目前已被療效好、安全性高的藥物所替代。

三苯氧胺是一種非甾體抗雌激素類抗癌藥，是乳腺癌最常用的內(nèi)分泌治療藥物，能夠直接作用于靶器官，競爭性結(jié)合ER并阻斷其與E2的相互作用，從而抑制雌激素依賴性乳腺癌細(xì)胞的生長。臨床研究表明，內(nèi)分泌治療不僅可預(yù)防乳腺癌轉(zhuǎn)移，還可降低同側(cè)乳腺內(nèi)或區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低對(duì)側(cè)乳腺的癌變風(fēng)險(xiǎn)[10]。體外研究證實(shí)，三苯氧胺可增強(qiáng)部分化療藥物的細(xì)胞毒作用，從而提高臨床療效[11]。上述研究表明三苯氧胺在ER陽性乳腺癌的治療中具有一定價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，盡管三苯氧胺對(duì)大部分乳腺癌患者具有一定的療效，但對(duì)部分患者的效果仍不甚理想。

有研究證實(shí)，來曲唑在乳腺癌內(nèi)分泌治療中取得了滿意的效果，其作為一種芐三唑類衍生物，可通過抑制芳香化酶，降低雌激素的表達(dá)，從而抑制雌激素對(duì)腫瘤生長的刺激作用[12]。相關(guān)研究報(bào)道，來曲唑的體內(nèi)活性明顯高于第一代芳香化酶抑制劑，且具有較高的選擇性，對(duì)甲狀腺功能、糖皮質(zhì)激素?zé)o影響，大劑量應(yīng)用幾乎不抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇激素的分泌，因此其治療指數(shù)較高[13]。近年來又有研究表明，來曲唑?qū)Π衅鞴偌叭砀飨到y(tǒng)無潛在毒性，具有藥理作用強(qiáng)及耐受性好等特點(diǎn)[14]。本研究結(jié)果顯示，接受來曲唑治療的患者疾病控制率高于接受三苯氧胺治療的患者，表明其在ER陽性乳腺癌治療中具有一定的優(yōu)勢。

既往研究已證實(shí)，腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，CEA是一種特異性腫瘤標(biāo)志物，可直觀反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及腫瘤浸潤深度，CA153是乳腺癌的敏感標(biāo)志物，可反映疾病預(yù)后[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清CEA和CA153水平均較本組治療前降低，且研究組患者的血清CEA和CA153水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明來曲唑的抗腫瘤作用強(qiáng)于三苯氧胺，更能有效地降低腫瘤負(fù)荷，抑制腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)。內(nèi)分泌治療在ER陽性乳腺癌中的作用已有明確定論，但臨床有關(guān)乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后雌激素的表達(dá)情況尚存爭議[16]。相關(guān)研究表明，雌激素是乳腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和分化[17]。E2能夠促進(jìn)乳腺癌生長，并經(jīng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)使小丘腦分泌的促性腺激素釋放激素受到抑制，影響垂體分泌的性激素的表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，來曲唑治療后3、6、12個(gè)月患者的血清E2水平均較治療前下降，但三苯氧胺治療后患者的血清E2水平均較治療前升高，表明來曲唑能夠抑制ER陽性乳腺癌患者的雌激素表達(dá)，從而抑制腫瘤進(jìn)展。臨床研究報(bào)道，三苯氧胺可能對(duì)卵巢功能具有一定的直接作用，因此臨床需密切關(guān)注卵巢功能改變，既可以達(dá)到更好的內(nèi)分泌治療效果，又可減輕對(duì)卵巢功能的影響[18]。有關(guān)研究報(bào)道，雌激素水平上升能夠引起子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖和肥大，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜出現(xiàn)異常增厚及息肉[19]。另有研究表明，長期接受三苯氧胺治療可能增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。本研究結(jié)果顯示，來曲唑治療后子宮內(nèi)膜厚度無明顯改變，但三苯氧胺治療后有少數(shù)患者在停藥后2個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度無明顯恢復(fù)，病理結(jié)果提示子宮內(nèi)膜息肉、內(nèi)膜不典型增生，但無子宮內(nèi)膜癌發(fā)生，說明三苯氧胺會(huì)增加子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

盡管內(nèi)分泌治療在ER陽性乳腺癌治療中的療效肯定，但有臨床研究報(bào)道，部分內(nèi)分泌治療有效的患者在治療2年后仍可出現(xiàn)疾病進(jìn)展[21]。因此有必要進(jìn)行有效隨訪，以便及時(shí)了解患者在治療中存在的問題，盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，改善乳腺癌患者的生存質(zhì)量，延長遠(yuǎn)期生存時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的3年生存情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），證實(shí)了來曲唑在預(yù)后改善中的作用。

綜上所述，來曲唑治療ER陽性乳腺癌的臨床療效優(yōu)于三苯氧胺，可降低血清腫瘤標(biāo)志物和E2水平，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。但本研究存在觀察指標(biāo)不夠全面、樣本量較小等不足，因此結(jié)論可能存在偏差，有待更多大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究的進(jìn)一步分析。