老年非小細(xì)胞肺癌化療患者p53及VEGF水平與生存狀況的相關(guān)性

鐘秀麗 馮崗

(1綿陽(yáng)市安州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，四川 綿陽(yáng) 622650；2綿陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤科)

非小細(xì)胞肺癌是肺癌的主要類型，疾病早期無(wú)特異性癥狀，多數(shù)患者在確診時(shí)已進(jìn)展為中晚期，治療難度大，病死率高〔1〕。早期預(yù)測(cè)腫瘤患者的生存情況被認(rèn)為是指導(dǎo)臨床治療有效展開(kāi)的關(guān)鍵，為改善非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后，盡早預(yù)測(cè)其化療后死亡風(fēng)險(xiǎn)也尤為必要。影像學(xué)方法與病理結(jié)果被認(rèn)為是主要的腫瘤患者效果及預(yù)后評(píng)估手段，但病理結(jié)果需要進(jìn)行穿刺采集組織，有創(chuàng)傷性，患者接受度不高，而影像學(xué)方法的使用則可能無(wú)法觀察到患者微小病灶或轉(zhuǎn)移灶，評(píng)價(jià)敏感度大大降低，應(yīng)用受限。故探討具有特異性及敏感性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)尤為迫切〔2〕。p53抗體中所編碼的p53蛋白屬于腫瘤抑制基因，有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的作用，可以延緩甚至阻止腫瘤細(xì)胞癌變發(fā)生，在諸多腫瘤疾病中p53蛋白會(huì)發(fā)生突變，一旦發(fā)生突變，其抑癌功能將喪失，并反過(guò)來(lái)加速癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌變〔3,4〕。故推測(cè)p53抗體過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的突變可能參與了非小細(xì)胞肺癌患者的死亡。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管生成的調(diào)控因子，可直接促進(jìn)腫瘤組織上的血管生成，間接促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的產(chǎn)生〔5〕。研究已證實(shí)，VEGF與腫瘤疾病的預(yù)后明顯相關(guān)〔6〕。結(jié)合p53與VEGF在腫瘤疾病中的表達(dá)特點(diǎn)，推測(cè)p53及VEGF水平可能對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌患者化療后生存狀況有影響，但目前相關(guān)研究不多。本研究旨在探討p53及VEGF水平與老年非小細(xì)胞肺癌化療患者化療后生存狀況的關(guān)系，旨在為疾病預(yù)后評(píng)估及治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2019年7月于綿陽(yáng)市安州區(qū)人民醫(yī)院接受化療且完成隨訪的114例老年非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料作為肺癌組，同期醫(yī)院接受外科治療并經(jīng)組織病理證實(shí)肺良性腫瘤的116患者為對(duì)照組。肺癌組男69例，女45例；年齡43～79歲，平均(58.35±3.66)歲；體重44.3～54.2 kg，平均(50.91±2.09)kg。對(duì)照組男73例，女43例；年齡42～79歲，平均(57.73±3.89)歲；體重44.2～56.4 kg，平均(51.12±2.03)kg。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可對(duì)比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①非小細(xì)胞肺癌經(jīng)組織病理確診；②肺部良性病變也經(jīng)組織病理確診；③非小細(xì)胞肺癌患者病理類型均為腺癌，且經(jīng)臨床診斷證實(shí)未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；④惡性腫瘤國(guó)際臨床病期分期(TNM)均為Ⅱ～Ⅳ期；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器功能衰竭者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并嚴(yán)重傳染性疾病或感染性疾病者；④合并免疫系統(tǒng)性疾病者。

1.2方法 (1)分別于兩組接受治療前檢測(cè)p53及VEGF水平：于患者入院第2天早晨在其空腹?fàn)顟B(tài)下抽取4 ml外周肘靜脈血，使用TD5A自動(dòng)脫蓋離心機(jī)(長(zhǎng)沙英泰儀器有限公司)，1 000 r/min離心4 min后取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)兩組血清中p53及VEGF水平。(2)肺癌組接受吉西他濱+順鉑(GP)方案化療，1期時(shí)間為3 w，均化療3期，分別化療1期、2期及3期后檢測(cè)p53及VEGF水平，方法同治療前。(3)從化療結(jié)束開(kāi)始對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者隨訪1年，隨訪期間記錄其生存狀況，將死亡患者納入死亡組，剩余患者為生存組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、二元Logistic回歸分析，繪制受試者工作特征(ROC)曲線，檢驗(yàn)化療前p53及VEGF預(yù)測(cè)老年非小細(xì)胞肺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，以曲線下面積(AUC)進(jìn)行評(píng)價(jià)，AUC≤0.5：無(wú)診斷價(jià)值，0.50.9：診斷價(jià)值較高。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前p53及VEGF水平比較 治療前肺癌組p53及VEGF水平〔(5.75±3.23)U/ml、(285.81±83.11)pg/ml〕均高于對(duì)照組〔(0.21±0.14)U/ml、(108.68±24.15)pg/ml〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=18.456、22.028，均P=0.000)。

2.2不同生存狀況老年非小細(xì)胞肺癌患者p53及VEGF水平比較 死亡組化療前、各期化療后p53及VEGF水平均高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同化療時(shí)間點(diǎn)肺癌患者p53及VEGF水平對(duì)比

2.3化療前p53及VEGF對(duì)肺癌組患者生存狀況影響的分析 將肺癌組化療前p53及VEGF水平作為自變量，化療后發(fā)生死亡作為因變量，經(jīng)二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，化療前p53及VEGF過(guò)表達(dá)是肺癌組化療后死亡的影響因素(OR>1，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 化療前p53及VEGF對(duì)肺癌患者的生存狀況分析

2.4化療前p53及VEGF預(yù)測(cè)肺癌組生存狀況的價(jià)值分析 將肺癌組化療前p53及VEGF水平作為檢驗(yàn)變量，化療后死亡作為狀態(tài)變量，經(jīng)ROC曲線分析結(jié)果顯示，化療前p53及VEGF水平預(yù)測(cè)肺癌組化療后死亡的AUC分別為0.922、0.925，預(yù)測(cè)價(jià)值高，見(jiàn)圖1。各指標(biāo)對(duì)應(yīng)最佳閾值、特異度、靈敏度及約登指數(shù)見(jiàn)表3。

圖1 化療前p53及VEGF預(yù)測(cè)肺癌患者生存狀況的ROC曲線

3 討 論

文獻(xiàn)指出，早期非小細(xì)胞肺癌因缺少特異性的表現(xiàn)及體征，易出現(xiàn)誤診、漏診的情況，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)失手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，故化療成為其主要治療手段，但化療的效果仍達(dá)不到預(yù)期〔7〕。為了降低患者死亡率，臨床指出可以早期評(píng)估其化療期間或化療后死亡風(fēng)險(xiǎn)，并給出針對(duì)性建議，指導(dǎo)化療方案的擬定。目前，各惡性腫瘤疾病早期預(yù)后的評(píng)估多依靠病理學(xué)結(jié)果或影像學(xué)技術(shù)，前者需要穿刺取材，有創(chuàng)傷性，無(wú)法在化療期間動(dòng)態(tài)實(shí)施，應(yīng)用受限；影像學(xué)技術(shù)的使用雖能提供一定成像特征表現(xiàn)，但針對(duì)部分微小或已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病灶檢出率仍較低，敏感度不高，應(yīng)用也受限〔8，9〕。故還需要探索其他可能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

相關(guān)研究表明，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生及發(fā)展與肺癌組織處的血管生成密切相關(guān)，大量新生血管的生成是非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)志，故檢測(cè)患者血清中與新生血管關(guān)系密切的相關(guān)指標(biāo)能客觀反映患者的預(yù)后情況〔10〕。VEGF是一種具有高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能夠促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生變性、加速血管的形成。楊穎等〔11〕研究指出，VEGF能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而提高血管的通透性，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞大量產(chǎn)生誘發(fā)血管內(nèi)物質(zhì)的滲漏，影響細(xì)胞凋亡機(jī)制。此外，有關(guān)文獻(xiàn)指出，VEGF還能夠激活蛋白酶，促使細(xì)胞外基質(zhì)逐漸減少，利于血管生成，進(jìn)而為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及侵襲創(chuàng)造條件〔12，13〕。可見(jiàn)VEGF水平與肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)，推測(cè)VEGF可能對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者化療效果有一定影響，可能參與了患者化療后不良預(yù)后的發(fā)生。既往研究顯示，p53是一種抑癌基因，可有效控制細(xì)胞周期的啟動(dòng)，當(dāng)p53發(fā)生突變后，因其空間構(gòu)象發(fā)生改變，逐漸喪失對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡及DNA的修復(fù)能力，可由抑癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榇侔┗颉?4〕。諸多文獻(xiàn)指出，隨著p53表達(dá)的升高，非小細(xì)胞肺癌患者的生存期也有不同程度縮短〔15，16〕，表明p53也可用于非小細(xì)胞肺癌患者生存狀況的預(yù)后評(píng)估。本研究結(jié)果初步表明p53及VEGF水平與肺部疾病惡性病變有關(guān)。進(jìn)一步研究結(jié)果表明，p53及VEGF的過(guò)表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后關(guān)系密切。經(jīng)二元Logistic回歸分析及繪制ROC曲線結(jié)果證實(shí)，p53及VEGF水平與老年非小細(xì)胞肺癌患者死亡有關(guān)，且可以作為患者化療早期死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。需要注意的是，p53與VEGF之間是否通過(guò)相互影響、相互作用的方式來(lái)參與老年非小細(xì)胞肺癌患者化療后死亡尚無(wú)定論，且本研究也未進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明與驗(yàn)證，但有文獻(xiàn)指出，p53對(duì)VEGF具有一定的調(diào)控作用〔17〕；同時(shí)，國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果顯示，對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行VEGF引導(dǎo)新生血管生成時(shí)，p53能夠顯著提高VEGF的表達(dá)水平，進(jìn)而引起癌腫瘤組織處新生血管大量產(chǎn)生〔18〕。上述研究結(jié)果均說(shuō)明了兩個(gè)指標(biāo)之間的關(guān)系，但其具體的機(jī)制仍需要在未來(lái)展開(kāi)大量大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，p53及VEGF水平與老年非小細(xì)胞肺癌患者化療后生存狀況具有一定關(guān)系，臨床可通過(guò)化療前檢測(cè)p53及VEGF水平，預(yù)測(cè)患者的預(yù)后情況。