臭氧自血療法輔助治療慢性心力衰竭患者的臨床療效及安全性分析

楊伊萍 傅慎文 鐘鳴 何建榮 何鳴皓

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是嚴(yán)重危及患者生命的一種疾病，即使經(jīng)過積極治療，其5年生存率仍不足50%，而且其發(fā)病率、病死率呈逐年增加趨勢[1]。CHF的病理機(jī)制較為復(fù)雜，研究顯示氧化應(yīng)激在CHF的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用[2]。臭氧自血療法（ozone autohemotherapy，O3-AHT）是一種補(bǔ)充性的新型生物療法，通過向自體血中外源性補(bǔ)充臭氧（ozone，O3），改善氧化應(yīng)激，提高血氧飽和度。O3-AHT目前已應(yīng)用于腦卒中、缺血性外周血管病、冠心病等疾病治療[3-4]，但在治療CHF方面尚屬起步階段，本院對CHF患者在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合O3-AHT治療，分析其臨床療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1對象 選擇2018年7月至2019年6月在本院住院的CHF患者60例，其中男33例，女27例，年齡45～78（61.6±8.6）歲；合并高血壓27例，糖尿病16例；缺血性心臟病34例，非缺血性心臟病26例。按入院先后順序采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為O3-AHT組和對照組，各30例，O3-AHT組男17例，女13例，年齡45～78（61.7±8.9）歲；對照組男16例，女14例，年齡47～76（61.4±8.4）歲。兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的《慢性心力衰竭診斷治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%；紐約心臟協(xié)會（New York Heart Assocation，NYHA）分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死患者；急性感染、肝腎功能嚴(yán)重不全、甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退者；惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)或消化系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；出血性疾病、凝血功能障礙、血小板減少、葡萄糖-6-磷酸酶缺乏者；妊娠。本研究取得患者知情同意，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2018-170-001）。

1.2方法

1.2.1 治療方法 對照組患者采用常規(guī)藥物治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor antagonist，ARB）、β受體阻滯劑、利尿劑，必要時加用地高辛、硝酸酯類藥物。O3-AHT組患者則在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合O3-AHT治療,依據(jù)“臭氧治療規(guī)范”[5]進(jìn)行操作，采用德國赫爾曼公司生產(chǎn)的醫(yī)用臭氧發(fā)生設(shè)備。O3-AHT操作步驟：（1）專用血袋（內(nèi)含枸櫞酸鈉抗凝劑）與采血回輸器連接；（2）選肘正中靜脈穿刺置針，在專用血袋內(nèi)抽取患者外周血100 mL；（3）取等體積的O3加入專用采血袋內(nèi)，與血液充分混合5 min；（4）O3自體血回輸至體內(nèi)。治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征及不良反應(yīng)，注意無菌操作。O3-AHT每2 d 1次，10次為1個療程，共1個療程。O3的濃度為20～35 mg/L，從20 mg/L開始，每次增加5 mg/L直至35 mg/L。

1.2.2 O3-AHT治療安全性觀察O3-AHT治療過程中及治療后15 min內(nèi)監(jiān)測生命體征，觀察患者有無畏寒、發(fā)熱、胸悶、氣急、惡心、嘔吐等不適。觀察患者穿刺處有無出血、血腫、過敏反應(yīng)、感染以及是否耐受多次治療。

1.2.3 檢測指標(biāo) （1）腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）測定：于治療前、治療1個療程后采集患者空腹靜脈血2 mL，BNP采用純態(tài)氧介導(dǎo)化學(xué)發(fā)光法測定（參考值：0～450 pg/mL），試劑盒購自德國羅氏公司。所有標(biāo)本檢驗均嚴(yán)格按照操作流程及說明書進(jìn)行。（2）6 min步行試驗（6-minute walking test，6MWT）：于治療前、治療1個療程后行6MWT，6 min內(nèi)，如果步行距離＜150 m，為嚴(yán)重心力衰竭；150～425 m，為中度心力衰竭；426～550 m為輕度心力衰竭。（3）心臟彩超：患者治療前及治療后6個月分別進(jìn)行心臟彩超檢查，采用荷蘭飛利浦公司IE-33心臟超聲儀，檢測患者左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd），左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESd），Simpson法測定LVEF。

1.2.4 隨訪 治療后定期隨訪，每月1次，共6個月。記錄隨訪期間心血管不良事件發(fā)生情況。心血管不良事件包括：（1）癥狀惡化（NYHA分級增加）；（2）因心力衰竭加重需要增加藥物劑量或增加新的藥物；（3）因心力衰竭或其他原因需住院治療；（4）死亡。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后BNP及6MWT比較 見表1。

表1兩組患者治療前后BNP及6MWT比較

由表1可見，治療前兩組患者BNP水平及6MWT距離差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療后兩組BNP水平降低，6MWT距離增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。治療后O3-AHT組BNP水平低于對照組，6MWT高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2兩組患者治療前后心臟彩超指標(biāo)比較 見表2。

表2兩組患者治療前后心臟彩超指標(biāo)比較

由表2可見，兩組患者治療前LVEDd、LVESd及LVEF差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療后兩組LVEDd和LVESd下降，LVEF升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），O3-AHT組LVEDd和LVESd低于對照組，LVEF高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較O3-AHT組發(fā)生穿刺處出血1例，采用指壓止血方法止血后好轉(zhuǎn)，無一例出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、胸悶、氣急、惡心、嘔吐、過敏反應(yīng)及感染。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.02，P＞0.05）。

2.4兩組患者心血管不良事件發(fā)生情況比較6個月內(nèi)O3-AHT組發(fā)生因心力衰竭癥狀加重需要調(diào)整藥物劑量1例（3.3%）；對照組因心力衰竭住院1例、因心力衰竭癥狀加重需要調(diào)整藥物劑量2例，共3例（10.00%）。O3-AHT組6個月內(nèi)心血管不良事件發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.07，P＞0.05）。

3 討論

文獻(xiàn)報道CHF住院期間病死率為5%～8%，1年病死率高達(dá)20%～40%[6]。CHF的病理機(jī)制較為復(fù)雜，包括神經(jīng)激素失衡、炎性介質(zhì)異常、氧化應(yīng)激和心室重塑等多種因素。目前臨床治療已從單純緩解癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)橐苑乐?、延緩或逆轉(zhuǎn)心室重塑為主，以期降低患者住院率與病死率[7]。

O3-AHT療法通過外源性O(shè)3與自體血混合，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激及改善氧和等作用。目前在心血管領(lǐng)域已應(yīng)用于高脂血癥、高血壓病、冠心病等疾病治療[8-10]，并取得了良好的臨床效果。但其在輔助治療CHF方面國內(nèi)研究較少。Buyuklu等[11]研究了40例NYHAⅡ～Ⅲ級、LVEF＜35%的CHF患者，給予5周的O3-AHT治療，發(fā)現(xiàn)O3-AHT組LVEDd和LVESd顯著降低，6MWT距離增加，提示O3-AHT對CHF患者心功能的改善有一定幫助。

本研究發(fā)現(xiàn)O3-AHT組較對照組治療后BNP、6MWT改善顯著，治療后6個月O3-AHT組LVEDd和LVESd降低，LVEF升高，且O3-AHT治療不良反應(yīng)較少，這與Buyuklu等[11]的研究結(jié)果一致。本研究提示在常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上，輔助O3-AHT治療不僅有助于改善患者心功能及心室重構(gòu)，而且安全性高。分析可能機(jī)制有：（1）O3-AHT治療改善氧化應(yīng)激：O3溶于血漿中，能與多不飽和脂肪酸等多種底物發(fā)生反應(yīng)，生成活性氧、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物和還原型谷胱甘肽，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，改善氧化應(yīng)激。Martínez-Sánchez等[10]研究顯示O3-AHT治療可以使超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性分別降低57%和32%，提高機(jī)體抗氧化狀態(tài)。Buyuklu等[11]發(fā)現(xiàn)O3-AHT可以顯著減少CHF患者一氧化氮和丙二醛，增加超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、還原型谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶，提示O3-AHT可能通過改善CHF患者的氧化應(yīng)激，進(jìn)一步改善心功能。（2）抗炎因子：研究顯示炎性因子的釋放可導(dǎo)致人體神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，加快心室重構(gòu)，損傷心功能，而心室重構(gòu)又可進(jìn)一步激活炎性因子，形成惡性循環(huán)[12]。研究證實O3可以通過Toll樣受體-核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B通路降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6及細(xì)胞間黏附分子-1、微小RNA表達(dá)水平，從而降低體內(nèi)炎性因子水平，達(dá)到潛在的抗炎效應(yīng)[12-13]。（3）O3作為一種強(qiáng)氧化劑，可激活紅細(xì)胞代謝，增加血液攜氧及組織供氧量，降低氧合血紅蛋白的結(jié)合程度，使氧離曲線右移，促進(jìn)紅細(xì)胞對氧氣的釋放，使組織儲備氧氣的能力增強(qiáng)[7]。

綜上所述，O3-AHT輔助治療CHF能有效降低BNP，改善6MWT，提高LVEF，改善心功能和心室重塑且安全性高，具有較好的臨床應(yīng)用價值。但本研究樣本量較少，隨訪時間短，O3-AHT具體的適應(yīng)證、使用療程等有待進(jìn)一步大樣本、多中心的觀察。