骨質(zhì)疏松癥與其相關危險因素的文獻回顧

駱華松 彭松明 劉克斌 易洋 陳廖斌

骨質(zhì)疏松癥在中老年人群中有著較高的發(fā)病率，目前我國的骨質(zhì)疏松癥病人大約有9 000萬人，其中年齡超過60歲的老年人占到了56%，且60%～70%的病人均為絕經(jīng)后的女性［1］。當骨質(zhì)疏松癥發(fā)展至嚴重階段時，將會發(fā)生脆性骨折，給家人以及社會帶來沉重的負擔，一旦并發(fā)心腦血管疾病，會對中老年人的生命健康造成極大的威脅。有關骨質(zhì)疏松癥的危險因素有很多，主要有：物理及環(huán)境因素、營養(yǎng)物質(zhì)與特殊嗜好、影響骨代謝的相關激素、一般因素、微量元素［2］（例如鈣、鋅、磷、銅等）、血生化指標、骨轉(zhuǎn)換標志物等［3］。骨質(zhì)疏松癥與其相關危險因素密切相關，本文在此就骨質(zhì)疏松癥與相關危險因素的文獻進行回顧分析。

一、文獻檢索策略

目前有關骨質(zhì)疏松癥、骨密度（bone mineral density,BMD）與相關危險因素關系的研究并不多，本文通過中文檢索詞“骨質(zhì)疏松癥”、“骨密度”、“危險因素”、“成骨細胞”、“破骨細胞”以及英文檢索詞“osteoporosis”、“bone density”、“risk factors”、“osteoblast”、“osteoclast”在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed等平臺進行檢索，篩選發(fā)表時間為近十年內(nèi)。

文獻納入標準為：①已正式發(fā)表的期刊文獻；②文獻內(nèi)容與可能引起骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的危險因素密切相關；③同類研究中質(zhì)量、證據(jù)等級較高的文獻；④語言為英文的文獻。文獻排除標準為：①文獻質(zhì)量、證據(jù)等級較低的文獻；②學位論文、會議類文獻；③非英文的文獻；④無法獲得全文的文獻。

共檢索到文獻436篇。根據(jù)納入與排除標準，最終納入文獻48篇，均為英文文獻（圖1）。

圖1 文獻篩選流程圖

二、物理及環(huán)境因素

（一）睡眠

睡眠是一種常見的，也是至關重要的生命活動，涉及到了多個病理、生理過程。對于健康的人群，如果缺乏睡眠的時間連續(xù)超過一周則會發(fā)生明顯的內(nèi)分泌代謝紊亂。若睡眠不足的情況持續(xù)存在，則會通過外周或者中樞途徑對人的身體健康產(chǎn)生長期的不利影響。相關研究結(jié)果顯示，女性睡眠時間長期不足，其皮質(zhì)BMD 會明顯下降［4］。Sasaki 等［5］的一項研究也證實，骨質(zhì)疏松癥可能與睡眠質(zhì)量差有關，特別是睡眠障礙可能是加重骨質(zhì)疏松的危險因素。雖然目前還未明確睡眠時間與骨之間相互影響的機制，但是推測其與可的松分泌增加有一定的關系。與睡眠時間比較充足者相比，睡眠時間不足者的可的松水平會在下午以及夜晚出現(xiàn)明顯的增多［6］?？傻乃伤缴吆髸撬栝g質(zhì)干細胞產(chǎn)生抑制作用，阻止其分化為成骨細胞，同時還會使破骨細胞的間歇性骨吸收轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性骨吸收，使骨吸收作用增強，導致骨量的丟失［7］。另外，相關薈萃分析表明，睡眠持續(xù)時間過長也可能增加中老年人骨質(zhì)疏松癥的風險［8］。

（二）運動

在骨代謝中，運動也發(fā)揮著重要的作用，運動可以使骨骼的結(jié)構(gòu)得到改善，骨強度及骨量增加［9］。體育鍛煉是預防和治療骨質(zhì)疏松癥的重要刺激因素，有助于骨骼的生長。當運動量減少時會導致骨量的減少，通過運動、鍛煉，骨細胞會對骨量與骨強度進行局部調(diào)整，以滿足承載負荷的需要［10］。運動對成年人的主要影響為維持骨量的平衡或者增加骨量，而運動對老年人的影響主要表現(xiàn)為減慢骨量丟失的速度。運動對骨骼產(chǎn)生影響的機制主要為間接的肌肉牽拉負荷以及直接的機械負荷。運動強度的不同也會對BMD 造成影響。低強度的運動對BMD 并沒有明顯的影響，而中等強度的運動則可以明顯增加BMD，改善骨代謝，高強度運動將會對BMD造成不良影響，因此在通過運動預防骨質(zhì)疏松癥時，應當注意運動持續(xù)時間及運動強度。

（三）日照

充足的日照可以提高機體內(nèi)的維生素D 水平。在現(xiàn)代社會環(huán)境下，人們普遍、大量地使用防曬用品，因此即使有充足的日照，也普遍存在維生素D缺乏的現(xiàn)象。在使用了防曬霜之后，局部皮膚所生成的維生素D 水平將會顯著降低［11］。維生素D 可以促進腸道對鈣的吸收，增加血鈣水平，有助于骨骼的礦化；增強成骨細胞活性，抑制成骨細胞凋亡，對骨形成有明顯的促進作用。并且維生素D可以通過多種途徑來影響骨骼的代謝。相關研究發(fā)現(xiàn)，維生素D的長期缺乏會導致肌無力的發(fā)生，在適當補充維生素D后可降低發(fā)生跌倒的風險，因此維生素D對預防骨質(zhì)疏松性骨折具有重要意義［12］。

（四）工作與學歷

受教育的程度與骨質(zhì)疏松癥相關知識的掌握程度有一定關系。在我國，老年人的受教育程度通常要低于中青年人。隨著年齡的增長，其記憶力與認知能力均有所下降，不容易掌握新的知識。而腦力勞動者的受教育程度通常又高于體力勞動者，且其攝入的鈣量也通常高于體力勞動者，可能是因為體力勞動者的受教育程度較低，經(jīng)濟水平相對較差，缺乏相應的保健意識。文化程度高者攝入的鈣量高，說明掌握骨質(zhì)疏松癥相關知識可以影響到鈣的攝入量。由于工作性質(zhì)的原因，體力勞動者的運動量要多于腦力勞動者運動，這也會對BMD 造成一定的影響。一項有關臺灣地區(qū)的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病趨勢的長期研究顯示，對于此類疾病的認知能力及相關政策的干預能夠明顯影響骨質(zhì)疏松癥的流行趨勢［13］。

三、營養(yǎng)物質(zhì)與特殊嗜好

（一）吸煙

吸煙與骨質(zhì)疏松癥密切相關，Ayo?Yusuf 等［14］通過問卷調(diào)查的方式，在一項對南非40 歲及以上女性的流行病學研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合吸鼻煙和吸煙與骨質(zhì)疏松癥呈正相關，長期吸鼻煙和吸煙可能會增加患骨質(zhì)疏松癥的概率。另外，Tho?rin等［15］指出，無論是戒煙者還是吸煙者，發(fā)生骨折和骨質(zhì)疏松性骨折的風險都會明顯增加。大部分吸煙者從青少年時期就開始吸煙，這一時期是骨骼生長發(fā)育至關重要的時期，此時吸煙將會對骨峰值產(chǎn)生不利影響，從而增加了日后骨質(zhì)疏松癥的患病率［16］。Christos 等［17］對400 例骨質(zhì)疏松癥高風險人群的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙對于骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展是一項重要的風險因素。Bijelic 等［18］的一項多變量Logistic 回歸研究結(jié)果顯示，多種與生活方式相關的因素影響B(tài)MD，其中吸煙是絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素。

（二）飲酒

飲酒與骨質(zhì)疏松癥間也存在相關性，且較為復雜，飲酒量的不同會對骨質(zhì)疏松癥產(chǎn)生不同的影響。Cho 等［19］在一項對于韓國老年人口酒精消費與BMD值的相關性調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，過量的酒精攝入可能與男性BMD值下降有關，而輕度酒精攝入可能會增加女性的BMD 值。Hyeon 等［20］在一項橫斷面的研究工作中發(fā)現(xiàn)，校正年齡和其他混合因素之后，飲酒與BMD 之間沒有顯著的關系。LaBrie 等［21］的研究則提出，在女性青少年時期過量不定期飲酒的頻率與成年期年輕女性骨骼健康呈負相關。

（三）牛奶

在日常食物中，牛奶的含鈣量較高，并且容易被人體吸收，因此普遍認為其為最好的鈣源?，F(xiàn)有的科學證據(jù)［22］總體上支持牛奶和乳制品的攝入有助于滿足營養(yǎng)需求，并且可以預防最普遍的慢性疾病。當攝入較多鈣時，其吸收率較低；當攝入鈣不足時，其吸收率較高，當體內(nèi)的鈣上升至一定水平時，鈣的吸收將會達到平臺期，不會再增加。一般鈣水平處于800～1 200 mg 時，鈣的吸收就不會再增加［23］。Gui［24］等的研究表明，在18 個月內(nèi)每天攝入含250 mg 鈣的牛奶可有效防止絕經(jīng)后中國婦女髖部和股骨頸的BMD 的丟失。Fardellone 等［25］指出，雖然牛奶對骨質(zhì)疏松癥的影響是多方面的，但是到目前為止，還沒有確鑿的證據(jù)表明我們應該改變目前牛奶的高消費量的現(xiàn)狀。

（四）豆類

Ishimi等［26］指出，大豆內(nèi)含有大豆異黃酮類物質(zhì)，該物質(zhì)具有微弱的雌激素活性及潛在骨特異性作用，可能有助于促進骨骼健康，對骨質(zhì)疏松癥的預防也起著一定作用。同時，Yu 等［27］認為大豆異黃酮在體內(nèi)具有抗骨吸收作用，研究表明大豆異黃酮能促進成骨細胞的增殖和分化，可能是一種治療骨質(zhì)疏松癥有效的藥物。

（五）肉類

高動物蛋白的攝入將會增加骨質(zhì)疏松性骨折的風險。在Rizzoli等［28］的研究中，動物蛋白攝入量高者的股骨頸骨量丟失明顯增多，且明顯增加了發(fā)生髖關節(jié)骨折的風險。體內(nèi)固定酸的產(chǎn)生即主要來源于動物蛋白，隨著攝入的動物蛋白的增多，尿中凈酸排出量也會隨之增加。而且動物蛋白質(zhì)中所含的古硫氨基酸較多，因此相比于植物蛋白，動物蛋白誘導高鈣尿的能力明顯增強，使尿鈣的排泄增多。減少動物蛋白的攝入量，增加植物蛋白的攝入量，可以對骨質(zhì)疏松癥的預防產(chǎn)生有利的影響。

（六）咖啡

一項針對中國男性人群的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，咖啡的攝入作為一項獨立因素與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生明顯相關，中等頻率的咖啡攝入具有較低的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率［29］。然而，在另一項Meta 分析中發(fā)現(xiàn)，每天飲用咖啡會增加女性骨折的風險，而男性則會降低患病的風險［30］。

四、影響骨代謝的相關激素

（一）雌激素

女性絕經(jīng)以后，其卵巢功能開始衰竭，雌激素水平也開始降低。雌激素水平的降低會使破骨細胞的活性增強，增加骨轉(zhuǎn)換。同時，雌激素水平的降低還會導致甲狀旁腺激素分泌的減少，使1α-羥化酶的活化發(fā)生障礙，從而減少了1，25-雙羥維生素D的合成，使血鈣濃度降低，骨量丟失，最終引起骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。Xiang 等［31］的研究表明，雌激素受體的多態(tài)性可能是造成中國漢族女性易患骨質(zhì)疏松癥的重要因素。Shang等［32］認為雌激素受體的基因多態(tài)性可能與骨質(zhì)疏松癥相關，并可用作篩選中國婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥高危人群的標志物。

（二）糖皮質(zhì)激素

體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平的變化與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生具有明顯的相關性。在骨質(zhì)疏松癥的病因中，糖皮質(zhì)激素所造成的骨質(zhì)疏松癥排在第三位，僅次于因絕經(jīng)及年齡因素所導致的骨質(zhì)疏松癥。在長期、大量使用糖皮質(zhì)激素治療后，病人的骨礦物質(zhì)密度會明顯降低，從而增加發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風險。相關研究證實，糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最常見的形式，也是年輕人骨質(zhì)疏松癥最常見的原因，骨丟失和骨折的風險與糖皮質(zhì)激素治療的劑量和治療時間成正比［33?34］。

五、一般因素

（一）性別

對于女性而言，隨著年齡的增長，其體內(nèi)的雌激素水平降低，骨質(zhì)疏松癥的患病率也逐漸上升，特別是在絕經(jīng)后的5～10 年內(nèi)，其體內(nèi)的雌激素水平下降幅度最大，在50～69 歲的女性人群中，骨質(zhì)疏松癥的患病率達到了50%。骨量的丟失從女性絕經(jīng)后的第一年就已經(jīng)開始，且隨著年齡的增加而不斷丟失。但對于50～69歲的男性人群，其骨質(zhì)疏松癥的患病率僅為27.5%［35?36］。

（二）年齡

骨質(zhì)疏松癥是一種常見的老年性疾病，與年齡因素密切相關。年齡越大，則骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率就越高。隨著年齡的增加，骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的風險也增加，已經(jīng)有大量的流行病學調(diào)查研究證實了這一結(jié)論［37］。雖然伴隨著年齡的不斷增加，還在進行骨重建循環(huán)，但是總體趨勢為骨吸收作用增強，明顯超過了骨形成，造成骨量的減少。

（三）骨質(zhì)疏松及骨折家族史

骨量的峰值、骨量的丟失情況均會受到遺傳因素的影響，并且可以評估病人發(fā)生骨折的風險。相關研究發(fā)現(xiàn)［38］，對于青年女性，其BMD 水平與其母親的BMD 水平存在著明顯的相關性，通過研究雙胞胎的BMD后也發(fā)現(xiàn)，骨量的形成與丟失均會受到遺傳因素的影響。骨轉(zhuǎn)換的調(diào)控與骨量的獲取可能受到了多組基因的影響，基因的多態(tài)性或者發(fā)生突變可能會增加發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風險。

（四）身高、體重及腰圍

Mpalaris 等［39］的研究指出，BMD與身高間沒有明顯的相關性，而與體重間存在著較為明顯的相關性，由于體重較大者可以承受更大的機械負荷，故其BMD 相對更高。并且對于絕經(jīng)后的女性，體重較重或體型肥胖者的雌激素轉(zhuǎn)換更多，肥胖是特定骨骼部位骨折的危險因素。人體腹部的脂肪可以通過腰圍的測量結(jié)果反映出來，也是中心型肥胖的主要診斷指標。相關研究結(jié)果顯示［40］，腰圍與BMD 間呈現(xiàn)出負相關的關系，認為脂肪的增多會使BMD降低，但目前并沒有統(tǒng)一的結(jié)論。

（五）血壓

目前關于高血壓與BMD間的相關性并沒有得到統(tǒng)一的結(jié)論。通過對骨代謝及BMD 與高血壓間的相關研究發(fā)現(xiàn)，BMD 與血壓間呈現(xiàn)出負相關的關系。相比于正常人，高血壓病人的BMD 顯著下降［41］。但在Mizrahi 等［42］的研究中，通過研究骨質(zhì)疏松癥及BMD 與高血壓間的相關性后發(fā)現(xiàn)，BMD與高血壓之間并不存在明顯的相關性。

六、微量元素

微量元素在人體中的含量極少，僅占人體體重的0.01%，主要的微量元素有鐵、銅、鋅、錳、鉻、氟、硒等，一旦缺乏將會對人體健康造成不利影響［43］。有研究結(jié)果［44］顯示，鐵的過量攝入或者鐵缺乏均會對骨的發(fā)育造成影響。肌肉與骨骼中含量最多的微量元素為鋅，鋅在骨的代謝過程中對骨膠原酶及堿性磷酸酶（ALP）均有著明顯的調(diào)控作用。銅會對膠原中羥脯氨酸及賴氨酸的交聯(lián)作用產(chǎn)生影響，從而使骨膠原纖維的力學強度減弱，降低骨強度。錳可以影響骨骼以及軟骨中糖蛋白的粘多糖合成酶活性，影響骨代謝過程，與骨質(zhì)疏松癥密切相關。

七、血生化指標

成骨細胞可以產(chǎn)生40%～75%的ALP，磷酸鹽化合物在其作用下分解為游離磷酸，磷酸在結(jié)合細胞間質(zhì)中的鈣后形成磷酸鈣，若成骨活動減弱，則ALP 的活性也會隨之下降［45］。維生素D3通過肝臟，經(jīng)25位上羥化作用形成25?OHD3，然后再通過腎臟經(jīng)1 位上羥化形成1，25?（OH）2D3。因此當肝功能受損時，維生素D不能在肝臟進行25位上的羥化作用，從而使腎臟合成的1，25?（OH）2D3不足，導致經(jīng)腸道吸收的鈣量減少，增加發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風險［46］。在骨質(zhì)疏松癥與血脂代謝相關性方面，國內(nèi)外學者卻沒有得到統(tǒng)一的結(jié)論。相關研究發(fā)現(xiàn)［47］，對于絕經(jīng)后女性，其BMD 與甘油三酯、膽固醇間呈現(xiàn)出正相關的關系，而對于老年男性，其BMD與血脂水平間卻沒有顯著的相關性。

八、骨轉(zhuǎn)換標志物

目前骨生化標志物的種類較多，主要有骨形成特異標志物與骨破壞特異標志物兩大類，其中骨形成特異標志物主要有骨特異性ALP、護骨素、骨鈣素、Ⅰ型前膠原氨基/羧基末端前肽、基質(zhì)金屬蛋白酶、羧化不全骨鈣素、細胞核因子-κB受體活化因子配體/細胞核因子-κB受體活化因子系統(tǒng)。骨吸收特異標志物主要有Ⅰ型膠原氨基端/羧基端末肽、羥賴氨酸糖苷、抗酒石酸酸性磷酸酶、羥脯氨酸、吡啶啉、脫氧吡啶啉。Eastell等［48］指出，骨轉(zhuǎn)換標志物不用于骨質(zhì)疏松癥的診斷，但可能有助于評估對合成代謝和抗吸收治療的反應，評估治療依從性，或者預測可能的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。

綜上，吸煙、飲酒、雌激素、糖皮質(zhì)激素、性別、年齡、微量元素的缺乏或過剩、骨質(zhì)疏松癥及骨折家族史是影響骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險因素，咖啡、身高、體重及腰圍是否是骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險因素暫無統(tǒng)一結(jié)論，血壓及血生化指標與骨質(zhì)疏松的發(fā)生無顯著的相關性，而牛奶、豆類及肉類對骨質(zhì)疏松癥的預防產(chǎn)生有利的影響?？傊?，骨質(zhì)疏松癥受到各種體內(nèi)外因素的影響。探索骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的相關危險因素，并對骨質(zhì)疏松癥BMD 相關危險因素進行深入的研究，明確骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制，有利于對高危人群進行篩查并采取積極有效的干預措施，從而降低骨質(zhì)疏松癥所造成的危害。