武威重離子治療示范裝置臨床試驗進展＊

■ 葉延程 祁英 朱芳芳 孟萬斌 馬霄云 王健

甘肅省武威腫瘤醫(yī)院 武威 733000

0 引言

腫瘤是危害人類健康的首要殺手之一，近些年腫瘤患者的數量在逐年增加，美國癌癥協會預計，到2020年，世界上將有1500 萬新發(fā)癌癥患者出現[1]。放射治療是惡性腫瘤治療過程中重要的局部治療手段。但常規(guī)射線在輻照過程中存在著諸多天然缺陷,其深度劑量分布呈指數衰減形式,在抵達腫瘤區(qū)域對腫瘤細胞造成殺傷的同時,對腫瘤周圍組織也有一定損傷[2]，所以人們便積極地探索一種更優(yōu)越的放療用射線——重離子束。重離子的細胞殺傷作用大,有倒轉劑量分布優(yōu)勢,而且具有拓展布拉格峰、高傳能線密度、高相對生物效應等特點[3]。用于治癌時具有明顯的優(yōu)勢：對病灶周圍健康組織損傷最小，對癌細胞殺傷效果最佳，在線精確監(jiān)控照射位置和劑量，療程短、無痛苦，幾乎沒有副作用。因此，重離子被國際上公認為21 世紀最理想的放療用射線[4～5]。

1 武威重離子治療示范裝置臨床試驗簡介

1.1 重離子治癌全球應用現狀

截止2018年，據器械之家網站（www.qixieke.com）統(tǒng)計，國際上重離子治療裝置配置布局情況為：德國2臺（海德堡和馬堡），意大利1 臺，法國、奧地利在建各1 臺。日本已擁有5 臺，日本政府計劃在全日本范圍內建造50～60臺小型化的重離子治癌專用裝置。美國正在德州建設重離子試驗項目。中國上海擁有西門子重離子加速器1臺，武威重離子治療示范裝置已建成，蘭州醫(yī)用重離子專用裝置正在建設之中。目前美國、日本、德國等發(fā)達國家已應用重離子治療各種癌癥18000 多例，中國是世界上第四個開展重離子腫瘤治療臨床試驗研究的國家。

1.2 重離子治療臨床療效

據醫(yī)療科技網報道，上海市質子重離子醫(yī)院臨床數據統(tǒng)計，已收治的241 例鼻咽癌患者中，復發(fā)鼻咽癌占64%，晚期患者占比達75%，重離子治療后均取得良好效果。

尤其是針對復發(fā)鼻咽癌的再程放療，臨床研究結果顯示，醫(yī)院施用單純重離子治療的75 例復發(fā)鼻咽癌患者，1年總生存率達98.1%，1年無進展腫瘤控制率為82.2%、局部無進展生存率為86.6%、無遠處轉移生存率為96.2%，均高于常規(guī)放療的療效數據。

1.3 武威重離子示范裝置建設的目的及意義

健康產業(yè)和綠色GDP是近年來被廣泛關注的命題，《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》提出了綠色GDP 產業(yè)方面一些具體的目標，武威建設的重離子治療腫瘤中心暨榮華頤養(yǎng)園項目，剛好順應了這一客觀趨勢。該項目包含疾病的預防（基因生物芯片、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography,PET)/電子計算機X 射線斷層掃描技術（Computed Tomography,CT）、中醫(yī)未病診治的高端體檢），健康管理，高科技醫(yī)療，中醫(yī)藥特色理療。由此打造的體檢旅游產業(yè)，以及以重離子治療為特色的高科技診療項目，更會呈現出在健康產業(yè)方面的獨特優(yōu)勢。

武威重離子治療腫瘤中心項目的建設，對提升我國自主研發(fā)大型醫(yī)療設備水平，造福人民健康具有重大的促進作用。標志著我國第一臺擁有自主知識產權的重離子治療腫瘤裝置從基礎研究走向了臨床應用，實現了世界最大型醫(yī)療器械的國產化，成功走出了一條重離子治療系統(tǒng)全產業(yè)鏈自主創(chuàng)新之路。打破了只有美國、日本、德國擁有重離子治癌技術的壟斷，實現了我國在全球最大型醫(yī)療設備臨床應用方面的歷史性突破。

2 武威重離子治療示范裝置臨床試驗建設情況及基礎設施

武威重離子治療腫瘤中心暨榮華頤養(yǎng)園項目占地2465畝，總建筑面積約32萬平方米。項目核定投資總額229387.91 萬元，其中：重離子中心治療樓項目建筑面積36080 平方米，投資額102844.23 萬元；綜合醫(yī)院項目面積177100 平方米，投資額69729.38 萬元；頤養(yǎng)園項目建筑面積113180 平方米，投資額56814.30 萬元，目前重離子中心主樓已完成竣工并全面投用。

項目于2012年5月開工建設，總投資26 億元，完成投資23 億元。2014年7月15日完成重離子主樓內裝工程及配套設施建設進入運行狀態(tài)。包括中央控制室、終端治療室、物理計劃室、中控大廳、配電室及電源間已全部完成裝配工作并投入運行。配備西門子大孔徑CT、模擬定位機、高端彩超等配套使用大型醫(yī)療設備。重離子治療系統(tǒng)裝置大樓中央空調及給排水系統(tǒng)全面啟用。全自動化的冷卻水循環(huán)系統(tǒng)運行狀態(tài)良好，循環(huán)后的廢水經過四級衰變，再經過外水循環(huán)系統(tǒng)利用，達到無污染、零排放，完全符合環(huán)保要求。

3 武威重離子治療示范裝置臨床試驗籌備

3.1 人才培養(yǎng)

為了使重離子臨床腫瘤治療項目順利開展，臨床試驗安全有效實施，先后同國內20余家知名醫(yī)院以及日本國立放射線醫(yī)學綜合研究所(National Institute of Radiological Science, NIRS)、美國Scripps 質子治療中心（Scripps Proton Therapy Center, SPTC）、德國慕尼黑Rinecker 質子治療中心(Rinecker proton therary center,RPTC)等機構的專家組建了“武威重離子治癌項目國際聯盟”，并針對重離子的臨床試驗開展多次討論和會議交流，通過引進國際、國內優(yōu)秀專家來武工作，將武威重離子中心打造成為國際一流的醫(yī)療平臺。在實施引進來政策的同時，也在采取走出去的策略，截至目前我院分別派遣多批專業(yè)技術骨干到國外知名的質子重離子治療中心進修學習，組織業(yè)務骨干參加安德森博士（MD Anderson）組織的全美質子重離子培訓班、日本全球碳離子束放療國際培訓課程（International Training Course on Carbon-ion Radiotherapy,ITCCIR）。

3.2 臨床試驗前期籌備

武威重離子治療系統(tǒng)于2014年4月3日開始進場安裝，2015年12月23日建成出束，實現重離子束的加速（每核子400 兆電子伏）及非線性共振慢引出。 2015年10月國家食藥總局委托北京醫(yī)療器械檢驗所對武威重離子設備進行檢測，于2018年1月完成現場檢測工作，2018年4月完成檢測報告，2018年7月25日取得設備檢測合格證。2018年7月7日，取得了國家生態(tài)環(huán)境部頒發(fā)的I 類輻射安全許可證。2015年1月完成了碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗方案編寫工作；2015年至2018年由中華醫(yī)學會放射腫瘤治療專業(yè)委員會組織相關專家，在北京對碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗方案進行了四次審查。2018年6月12日，重離子臨床試驗方案通過國家食藥總局專家會評審。

在此期間，參與臨床試驗的臨床及物理技術團隊集體討論并確定了各部位腫瘤治療方法Target 的定義、margin 的設定，模擬各部位腫瘤碳離子束入射方向，肺、肝等呼吸運動類臟器的幅度控制、靶區(qū)設定、補償器的制作及驗證、治療計劃中靶區(qū)體積的評估，對患者定位方法、固定器具的制作、呼吸門控同步治療、患者位置匹配的精度等詳細作了規(guī)定，并制定了完整的《碳離子放射治療標準操作流程》，《醫(yī)用重離子加速器臨床試驗方案》等，反復演練病人的上機治療流程，使所有參與臨床試驗的研究者能夠系統(tǒng)了解學習重離子基本原理和標準操作規(guī)范，為臨床試驗奠定了堅實的基礎。

3.3 臨床試驗正式啟動

按照GCP要求，本次臨床試驗醫(yī)療技術支撐由兩家機構共同實施，分別為甘肅省腫瘤醫(yī)院（蘭州組）和甘肅省武威腫瘤醫(yī)院（武威組），甘肅省腫瘤醫(yī)院為組長單位，甘肅省武威腫瘤醫(yī)院為參與單位。分別推薦兩位專家作為兩個機構的主要研究者（PI），負責組織協調各臨床試驗機構的工作。

兩個臨床試驗機構已于2018年10月同蘭州科近泰基新技術有限責任公司簽訂了臨床試驗委托合同，臨床試驗方案通過兩個試驗機構倫理審查，于2018年10月26日召開了臨床試驗啟動會，2018年11月6日第一例患者開始上機治療。

4 武威重離子治療示范裝置臨床試驗完成情況

武威碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗于2018年11月6日開始，由兩個藥物臨床試驗中心于2019年2月25日完成全部47 例受試者的臨床治療，2019年6月3日結束最后一例病人訪視，其中46例病人順利完成治療，1例病人脫落（脾功能亢進，血小板低于60）。治療的46 例患者中，39 例使用均勻掃描技術治療，且其中2 例使用了呼吸門控技術，7例使用點掃描技術治療。治療部位分布：頭部腫瘤15 例,胸部腫瘤5 例，腹部腫瘤8 例，盆腔腫瘤9 例，四肢脊柱腫瘤9 例（見圖1）。46 例患者療效觀察，治療結束時根據RECIST1.1 療效評價均為SD，局部控制率（CR+PR+SD）達100%，客觀緩解率(CR+PR)為0；治療結束后90 天，1 例CR，9 例PR，35 例SD，1 例PD（見表2），局部控制率達100%，客觀緩解率28.26%。未發(fā)生CTCAE4級與5級不良事件。病源來自全國各地（見表1）。

5 總結和展望

圖1 武威碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗入組患者治療部位分布

表1 武威碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗入組患者來源分布

參加此次臨床試驗的所有研究者，克服任務重、風險大、要求嚴、標準高等各種困難，在受試者治療期間不舍晝夜、密切配合，時刻本著科學、嚴謹、細致的態(tài)度，全力保證監(jiān)測、維護，確保設備系統(tǒng)正常運行。高度重視受試者的入組遴選、腫瘤位置的確定、固定模具的設計和制作、影像學圖像的融合、腫瘤靶區(qū)和危及器官的勾畫、個體治療計劃的制定和確認、治療計劃的質量控制和劑量驗證，圖像配準及上機治療等各個重要環(huán)節(jié)工作。在此次臨床試驗中精益求精、攻堅克難，制訂并反復優(yōu)化、驗證顱底、胸腹部等高風險部位腫瘤病例的治療計劃，并將呼吸門控技術應用于胸腹部腫瘤的重離子放射治療。

目前，46 例受試者已經全部完成重離子治療及3 個月的短期隨訪，現已進入5年的長期隨訪觀察階段。沒有明顯的并發(fā)癥，都取得了良好的療效，也成功驗證了碳離子治療系統(tǒng)的有效性和安全性。試驗結果表明，與常規(guī)放療射線相比，高精度的重離子治療具有對病灶周圍健康組織損傷小，對癌細胞殺傷效果好，受試者日?；顒硬皇苡绊懀煶潭獭o痛苦，幾乎沒有副作用等明顯優(yōu)勢。

重離子加速器后期的推廣和應用工作依然任重而道遠，根據臨床試驗的經驗和遇到的問題，將對重離子治療設備的硬件進一步維保及整改，軟件系統(tǒng)進行升級優(yōu)化，促進國產自主知識產權的重離子加速器的應用更加成熟和規(guī)范。

此外，為加強對重離子治療系統(tǒng)的使用質量監(jiān)督管理,防范化解國產首臺重離子治療系統(tǒng)注冊上市后的使用風險，規(guī)范監(jiān)管、使用、運營維護行為，保證該系統(tǒng)使用安全有效和注冊上市后正常運營，甘肅省藥品監(jiān)督管理局與武威重離子中心、蘭州科近泰基新技術有限責任公司共同商議制定了《碳離子治療系統(tǒng)上市后監(jiān)管方案》，保障使用過程中患者、使用者、運行維護者的安全。

武威重離子臨床試驗按藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（Good Clinical Practice,GCP）要求，完成隨訪工作，經國家相關部門審核，武威重離子治療系統(tǒng)注冊許可證于2019年9月29日獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準，碳離子放射治療系統(tǒng)配置許可證于2019年11月29日獲得國家衛(wèi)健委批準。重離子放射診療許可證于2020年1月20日獲得省衛(wèi)健委批準。重離子醫(yī)療收費許可證于2020年1月21日獲得省醫(yī)保局批準。2020年3月中旬武威重離子治療中心將正式開始投入臨床應用，開始收治病人。

表2 治療后3個月隨訪情況

同時，武威重離子中心衷心希望與國內外，尤其是國內其他研究中心精誠合作，比翼齊飛，通過共同的努力，在未來的工作中，共同打造重離子聯盟，繼續(xù)推動國產重離子工作的進一步發(fā)展，為甘肅省、全國乃至全世界的重離子放療事業(yè)貢獻自己的一份力量。