失效的抗生素

崔小花

有80%的兒童和40%的孕婦尿液中檢出抗生素，其中還包含獸用和已經(jīng)在臨床禁用的抗生素。

這組駭人聽聞的數(shù)據(jù)來自于復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院公布的，對(duì)上千名8-11歲兒童和516名孕婦的檢測(cè)報(bào)告。正因?yàn)槭軠y(cè)群體是孩子和孕婦這樣敏感的人群，這份報(bào)告一經(jīng)發(fā)布就在社會(huì)上引起了廣泛的關(guān)注。那么，孩子和孕婦體內(nèi)的抗生素殘余究竟來自哪里？

另一份報(bào)道似乎讓公眾找到了答案：《瞭望》新聞周刊披露，長(zhǎng)江水體抗生素污染狀況堪憂。有調(diào)查顯示，長(zhǎng)江中下游抗生素排放位居全國(guó)前3位，一個(gè)長(zhǎng)江支流交匯處竟然有六七家制藥廠，每天向長(zhǎng)江里排放大量含有高濃度抗生素的廢水。

但事實(shí)的真相也許遠(yuǎn)不止于此，抗生素濫用早已被世界衛(wèi)生組織列為全球性風(fēng)險(xiǎn)。

抗生素的濫用一方面是人為造成的，最常見的就是服用抗生素來治療不是細(xì)菌引起的疾病;而另一方面，常常被大眾忽視，那就是食物里暗藏的抗生素。

現(xiàn)在，越來越多的牲畜、家禽被飼養(yǎng)在擁擠的圍欄內(nèi)，這種環(huán)境導(dǎo)致一只動(dòng)物生病就會(huì)迅速波及到其他的動(dòng)物。為了預(yù)防大面積的傳染病爆發(fā)，許多飼養(yǎng)場(chǎng)會(huì)給動(dòng)物喂食大量的抗生素，以控制和預(yù)防疾病。

這種普遍的做法，導(dǎo)致家畜身上殘留了大量抗生素，也會(huì)在這些家畜身上產(chǎn)生對(duì)抗生素耐藥的病菌。而人們食用這樣的肉類，可能會(huì)攝取到抗生素的殘余，致使具有耐藥性的病菌從動(dòng)物身上傳染到人類身上。

試想，我們的水源、我們的食物，就如同一座抗生素的耐藥基因庫。而你給孩子喝的每一口水，吃的每一口食物，也許都暗藏了本不該存在的抗生素殘余，甚至是致命的耐藥細(xì)菌，這怎能不讓民眾如坐針氈！

暗夜重臨？

2016年8月18日，美國(guó)內(nèi)華達(dá)州一位70歲的女士，因?yàn)橛彝尾扛腥疽鸬娜硌装Y風(fēng)暴被緊急送醫(yī)，患者很快出現(xiàn)感染性休克，而美國(guó)市面上的26種抗生素均對(duì)她身上的細(xì)菌毫無作用。

無奈之下，醫(yī)生甚至用上了長(zhǎng)年被雪藏、不到萬不得已絕不使用的終極武器——粘桿菌素，但還是對(duì)她身上的細(xì)菌毫無殺傷力。十多天后，這位女士完成了最后一次艱難的呼吸，在絕望中死于多器官衰竭和敗血性休克。

幾乎是同一時(shí)間，中國(guó)浙江省21歲的女孩小楊，因?yàn)橐粓?chǎng)看似普通的小感冒住進(jìn)了ICU，僅僅三天后，她的雙肺就完全實(shí)變。5家醫(yī)院專家聯(lián)合會(huì)診，并動(dòng)用了人工肺對(duì)其進(jìn)行搶救，與死神搏斗了整整21天后，才艱難地保住了她的性命。

殺死內(nèi)華達(dá)州那位女士，并讓全世界最先進(jìn)的醫(yī)療系統(tǒng)束手無策的，與險(xiǎn)些奪去小楊性命的，實(shí)際上是同一個(gè)元兇——“超級(jí)細(xì)菌”。

“超級(jí)細(xì)菌”：學(xué)名“多重耐藥性細(xì)菌”，誕生于細(xì)菌的基因突變，而抗生素濫用正是這種突變的催化劑。

抗生素的濫用使得處于平衡狀態(tài)的抗菌藥物和細(xì)菌耐藥之間的平衡被破壞，具有耐藥能力的細(xì)菌也通過不斷的進(jìn)化與變異，獲得針對(duì)不同抗菌藥物耐藥的能力。這種能力在矛盾斗爭(zhēng)中不斷強(qiáng)化，細(xì)菌逐步從單一耐藥到多重耐藥甚至泛耐藥，最終成為令醫(yī)生們?nèi)f分棘手的“超級(jí)細(xì)菌”。

人類醫(yī)學(xué)史上，兩個(gè)最重大的發(fā)現(xiàn)莫過于抗生素和疫苗。

在發(fā)現(xiàn)抗生素之前，人類沒有任何可以對(duì)抗肺炎等細(xì)菌感染的有效治療方法，醫(yī)院里擁塞著因?yàn)楦鞣N外傷而導(dǎo)致敗血癥的病人，醫(yī)生們束手無策，只能期待病人自身的免疫系統(tǒng)能夠經(jīng)受住細(xì)菌的攻擊，最終扛過去。

直到1928年，這種局面才得到了扭轉(zhuǎn)。英國(guó)教授亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素。之后，更多的抗生素被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在它們的幫助下人類能戰(zhàn)勝地球上大多數(shù)的細(xì)菌，全球數(shù)十億人也因此活得更長(zhǎng)壽、更健康。

然而，人類也在為這種干涉自然規(guī)律的事情付出代價(jià)。我們?cè)絹碓揭蕾嚳股?，使用得越來越多，就?huì)有更多的細(xì)菌對(duì)它產(chǎn)生耐藥性。

美國(guó)疾病預(yù)防控制中心估計(jì)，美國(guó)每年有23 000人死于對(duì)多種抗生素有耐藥性的細(xì)菌感染。

而這樣的情況在我國(guó)更加嚴(yán)峻。

中國(guó)是抗生素的使用大國(guó)，每年生產(chǎn)21萬噸，出口3萬噸，其余全部自銷，人均消費(fèi)138克，是美國(guó)的10倍。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)每年約有20萬人死于藥品不良反應(yīng)，其中40%死于抗生素的濫用，即8萬人左右。一位前三甲醫(yī)院的門診醫(yī)生告訴《商界》記者，中國(guó)目前比較嚴(yán)重的傳染病的平均耐藥率已經(jīng)超過了60%，也就是說每10個(gè)重病人有6個(gè)都是耐藥的，個(gè)別更厲害的傳染病的耐藥率甚至已經(jīng)超過了80%。

而且，這樣的濫用不僅發(fā)生在醫(yī)院，也存在于我們的生活之中。

“我們研究所的一個(gè)技師跟我說過一件事。他說，馬院長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在買不到雞蛋了。我說怎么可能買不到呢？大街上哪里買不到雞蛋呀。他跟我說，他們很多細(xì)菌的培養(yǎng)需要用到蛋清，但從市面上買的雞蛋抗生素殘留太多，用來培養(yǎng)細(xì)菌，養(yǎng)一個(gè)死一個(gè)?！?/p>

這是復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院副院長(zhǎng)馬昕教授分享的一個(gè)故事，貌似一個(gè)笑話，但“細(xì)思極恐”！

我們的生活中充斥著大量的抗生素，它隱秘在任何一個(gè)你意想不到的角落，而由它滋生的耐藥菌正虎視眈眈地覬覦著它的獵物。在這套叢林法則中，人類將自己推到了食物鏈的低端。

時(shí)至今日，人類擁有抗生素的歷史還不足100年，就不得不直面一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)：有效的抗生素已經(jīng)不多了，而我們沒有備案，抗生素誕生之前的黑暗歲月，是否會(huì)重新到來？

無奈的空白

耐藥菌越來越多，人類亟需新型的抗生素，但是……

2018年7月，世界制藥巨頭之一的諾華制藥宣布將終止抗生素、抗病毒藥物的早期研發(fā)，并裁員140人。這是繼阿斯利康、賽諾菲、艾爾健和麥迪遜醫(yī)藥后，又一家放棄抗生素和抗病毒研究的制藥巨頭。

同年，世界衛(wèi)生組織警告說，“后抗生素時(shí)代可能已經(jīng)到來，常見的感染和細(xì)小的損傷也可能致命?！睅讉€(gè)超級(jí)大國(guó)也將抗藥性細(xì)菌的激增作為當(dāng)今時(shí)代與氣候變暖和恐怖主義并列的“全球性風(fēng)險(xiǎn)”。

可以說，今天我們空前迫切地需要新型抗生素的誕生，然而在過去30年里被批準(zhǔn)上市的抗生素，基本都是1985年以前研制的舊品種的類似物。且自1962年以后，科學(xué)家們就沒有發(fā)現(xiàn)任何新的能夠治療最耐藥的“革蘭氏陰性超級(jí)細(xì)菌”的抗生素。

新型抗生素的研發(fā)經(jīng)歷了30多年的空窗期。

一方面是抗生素耐藥越來越頻繁的嚴(yán)峻形勢(shì)，一方面大型制藥公司紛紛終止抗生素研發(fā)的現(xiàn)實(shí)，到底是什么絆住了新型抗生素誕生的腳步？

從篩選出具有抗細(xì)菌性質(zhì)的化合物，到研究透它的作用原理，再到通過臨床試驗(yàn)，確認(rèn)對(duì)人體有效并且無過大的毒副作用才能被批準(zhǔn)上市。這整個(gè)過程大約需要10到20年，且失敗率極高。

但這并不是最大的問題，所有藥物的研發(fā)大多要經(jīng)歷相同的過程，問題的癥結(jié)歸結(jié)起來還是一個(gè)字：錢！抗生素作為一個(gè)產(chǎn)品，對(duì)巨頭來說是虧損的。

考慮到抗生素耐藥性的普及程度，最新的抗生素很多時(shí)候會(huì)被雪藏起來，作為對(duì)付超級(jí)細(xì)菌的最后殺手锏，就像前文中提到的粘桿菌素，不到萬不得已的時(shí)候絕不使用，免得很快就有細(xì)菌對(duì)它產(chǎn)生抗藥性。

并且，由于抗生素的應(yīng)用范圍與慢性疾病治療用藥相比，臨床治療周期很短，只使用幾天或者最多幾周，其消耗量與治療慢性疾病的藥物無法相提并論。

顯然，這對(duì)于投資人來說，絕不是一個(gè)誘人的領(lǐng)域：研發(fā)成本高，商業(yè)回報(bào)率低，制藥公司投入巨大的人力、物力、財(cái)力后所面對(duì)的市場(chǎng)前景卻并不理想。

正是由于這些原因，在過去的30年里，大制藥公司基本都撤出了抗生素的研發(fā)，而眾多小型初創(chuàng)型的制藥公司和生物技術(shù)公司則承擔(dān)了大部分的抗生素研發(fā)任務(wù)。他們的商業(yè)計(jì)劃是承擔(dān)抗生素研發(fā)的所有風(fēng)險(xiǎn)和成本，如果他們獲得批準(zhǔn)，就把該藥物許可出售給大型制藥公司。但這些公司中很多都面臨著重大問題甚至瀕臨倒閉，嚴(yán)重影響了這些公司的努力。

生物技術(shù)公司Achaogen就是一個(gè)很好的例子。它花費(fèi)了15年的時(shí)間和10億美元，獲得了FDA批準(zhǔn)的Zemdri（一種難以治療的尿路感染藥物）的批準(zhǔn)，世界衛(wèi)生組織（WHO）也將Zemdri添加到其基本新藥清單中。

但Achaogen沒有人慶祝，該公司的股價(jià)徘徊在零附近，高管們無法籌集銷售該藥和進(jìn)行更多臨床研究所需的數(shù)億美元，不得不出售了實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，并解雇了科學(xué)家，隨后宣布破產(chǎn)。

這樣的例子太多，可以說新型抗生素誕生的代價(jià)過于沉重，而回報(bào)卻不盡如人意，以至于眾多的研發(fā)機(jī)構(gòu)對(duì)其避之不及。

經(jīng)濟(jì)社會(huì)的三種力量

僅靠市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)，抗生素藥物的研發(fā)注定步履維艱。那么，現(xiàn)有的藥物審評(píng)審批法規(guī)應(yīng)該如何改變才能點(diǎn)燃企業(yè)對(duì)新型抗生素研發(fā)的熱情呢？

美國(guó)國(guó)會(huì)一直在呼吁通過法規(guī)來推動(dòng)抗生素的發(fā)展，來自兩黨的立法委員們都支持通過放寬監(jiān)管門檻、增加稅收減免和擴(kuò)大專利保護(hù)等方法來促進(jìn)新藥研發(fā)。

2009年，美國(guó)感染學(xué)會(huì)提出一個(gè)“10×20”的運(yùn)動(dòng)，即到2020年，能夠有10種新的抗菌藥物上市。2012年7月，美國(guó)又通過了《鼓勵(lì)開發(fā)抗菌藥物法案》，之后，一些國(guó)家也相繼采取相應(yīng)措施，激勵(lì)制藥企業(yè)開展新抗菌藥物的研發(fā)。

政策的鼓勵(lì)提升了企業(yè)的積極性，新型抗菌藥物的研發(fā)一時(shí)間呈現(xiàn)出復(fù)蘇的跡象。

默沙東為鞏固其抗菌藥物巨擘地位，宣布收購(gòu)抗菌藥物巨頭Cubist Pharmaceuticals;羅氏宣布與私人控股公司Polyphor制藥達(dá)成一項(xiàng)全球獨(dú)家許可協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化實(shí)驗(yàn)性大環(huán)抗菌藥物POL7080。

由于耐藥性問題日益嚴(yán)重，以往世界各地政府及藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)研發(fā)設(shè)了很多關(guān)卡，比如要求必須幾千人的臨床試驗(yàn)證明療效，障礙很高，導(dǎo)致很多公司不愿意投資抗菌藥物領(lǐng)域。而現(xiàn)在，美國(guó)和歐洲的藥監(jiān)部門，都開始嘗試一些較靈活對(duì)待抗菌藥物開發(fā)的策略。以前可能需要做幾千人的臨床試驗(yàn)，如今如果是針對(duì)較厲害的多耐藥性細(xì)菌，或比較惡毒的細(xì)菌，做幾百人臨床試驗(yàn)就有機(jī)會(huì)報(bào)批。

不過，一款新藥的完整研發(fā)周期在10 到12年左右，這些法規(guī)的作用還沒有到完全顯現(xiàn)的時(shí)候，至于最終究竟能取得多大成績(jī)目前還不能判斷。

將目光收回國(guó)內(nèi)，中國(guó)的新藥研發(fā)剛剛起步，與先進(jìn)國(guó)家相比還有較大的差距，尤其在抗菌類藥物領(lǐng)域，仍然以仿制藥為主，缺乏核心競(jìng)爭(zhēng)力。

2014年11月，羅氏宣布增資8.63億元在上海建造羅氏新中心，研發(fā)方向明確為抗感染領(lǐng)域，其中包括多重耐藥性細(xì)菌感染的藥物。無獨(dú)有偶，同年12月，復(fù)星醫(yī)藥宣布將以8.45億元人民幣收購(gòu)蘇州二葉制藥，后者是國(guó)內(nèi)頗有實(shí)力的抗菌藥物生產(chǎn)企業(yè)，以研發(fā)驅(qū)動(dòng)的復(fù)星醫(yī)藥，將抗感染藥物作為其研發(fā)鏈條中的重要一環(huán)。

由于細(xì)菌耐藥性問題，國(guó)家一方面一直在呼吁研發(fā)新的抗菌藥物;另一方面，控制耐藥性的限抗政策又影響了抗菌藥物在臨床上的使用，繼而連累藥物市場(chǎng)銷售，回報(bào)率低，使企業(yè)不愿意再投入大量資金。

這種局面下，羅氏、復(fù)星醫(yī)藥重金投資抗菌藥物領(lǐng)域意欲何為？不久前，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究院總院副院長(zhǎng)陳代杰的一句話或許可以回答這個(gè)問題。

“經(jīng)濟(jì)社會(huì)的進(jìn)步靠三種力量——科學(xué)家的好奇心、企業(yè)家的雄心和政治家的責(zé)任心?！?/p>

欣慰的是，現(xiàn)在不論是企業(yè)還是政府，已經(jīng)在正視不斷出現(xiàn)的超級(jí)耐藥菌，正視人類面臨的這一重大危機(jī)。而我們能做的，就是在人和動(dòng)物上都謹(jǐn)慎地使用抗生素，減少細(xì)菌菌株產(chǎn)生抗藥性的機(jī)會(huì)，并繼續(xù)大力投入新抗生素的研發(fā)。