馬鳳云 龐琳娜 孫聰慧
首都醫(yī)科大學石景山教學醫(yī)院 北京市石景山醫(yī)院風濕免疫科,北京 100041
類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種自身免疫性疾病,在RA的進展和治療過程中,常伴有骨關節(jié)受損和骨組織破壞,進而繼發(fā)關節(jié)周圍或全身的骨質疏松癥(osteoporosis,OP),影響患者預后。2015年,美國風濕病協會在RA增補治療指南中強調了對OP的防治,學術界也圍繞其進行了廣泛研究,但是有關RA繼發(fā)OP的病因尚不明確。有研究顯示,RA患者繼發(fā)OP與原發(fā)性OP的機制和影響因素有很大差異,本研究旨在探討類風濕性關節(jié)炎繼發(fā)骨質疏松癥的影響因素,以期為臨床預防和早期治療提供依據。
選擇2015年1月至2016年12月我院收治的80例類風濕關節(jié)炎患者,其中男18例,女62例,年齡20~77歲,平均(48.2±7.4)歲,病程3個月至26年,平均(4.3±5.7)年,體重指數為16.5~30.4 kg/m2,平均(20.2±3.6)kg/m2。納入標準:(1)均符合美國風濕病協會(1987)的RA診斷標準;(2)臨床資料完整且接受隨訪者。排除標準:(1)除糖皮質激素外有服用影響骨代謝的藥物史者;(2)合并嚴重肝腎功能損害、甲狀腺及甲狀旁腺疾病者;(3)合并其他自身免疫性疾病及骨科疾病者;(4)原發(fā)性OP患者。根據世界衛(wèi)生組織(1994)制定的骨質疏松癥分類標準將患者分為3組,骨量正常組35例,骨量減少組26例,骨質疏松組19例。
表1 三組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among patients in three groups
(1)一般資料采集采用一對一問卷形式,問卷結合權威文獻設計,問卷收集信息包括年齡、性別、身高、體重、文化程度、婚姻狀況、工作性質、收入等一般情況,身高、體重等資料與實際測量結果相核對,保證資料可信度,Cronbach’s α為0.84,CVI為0.91,所有受試者均完成問卷調查表并錄入數據庫,有效問卷回收率為100%;(2)骨密度采用雙能X線骨密度檢測儀測定,包括前臂、腰椎L1~4、股骨頸、全髖的骨礦含量,并保證精密度變異系數在1%以內;(3)骨代謝指標采用放射免疫法測定,抽取受試者空腹靜脈血,1 000 r/min離心15 min,取上清液,于2 h內測定骨鈣素(OC)、Ι型膠原交聯蛋白羧基末端肽(SCTX)、骨特異性堿性磷酸酶(BAP);(4)疾病相關指標,包括C反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)、血沉(ESR)測定采用酶聯免疫吸附法。
OP診斷參照世界衛(wèi)生組織(1994)的骨質疏松癥診斷標準和《中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識(第三稿)》[1]。前臂、腰椎L1~4、股骨頸、全髖任意部位BMD低于同種族、同性別成年健康人群骨峰值1個標準差,即T指≥-1.0為正常;-2.5 三組間患者身高、文化程度、婚姻狀況、收入、工作性質等一般資料差異無統計學意義,BMI、年齡、性別、骨折史、病程、使用糖皮質激素史組間對比兩兩差異有統計學意義,詳見表1。三組間前臂、Ward’s區(qū)及股骨頸BMD兩兩差異具有統計學意義(P<0.05),三組間腰椎L1~4的BMD兩兩差異無統計學意義(P>0.05),詳見表2。三組間OC、SCTX、BAP、CRP、RF、ESR兩兩比較差異具有統計學意義(P<0.05),詳見表3。 以RA患者是否繼發(fā)OP為被解釋變量,以老齡(60歲及以上=1;60歲以下=0)、女性(女性=1;男性=0)、BMI等25個一般資料指標、各檢測部位BMD、骨代謝水平指標、疾病活動性水平指標為解釋變量行單因素卡方分析,結果顯示老齡(χ2=6.457,P=0.000)、女性(χ2=7.265,P=0.000)、使用糖皮質激素史(χ2=5.882,P=0.000)、骨折史(χ2=3.649,P=0.000)、日均飲酒>3個單位(χ2=2.534,P=0.007)、高血壓病史(χ2=2.905,P=0.011)、RF(χ2=2.583,P=0.02)、病程(χ2=4.396,P=0.000)為RA繼發(fā)OP的顯著因素。 表2 三組患者BMD對比Table 2 Comparison of BMD among patients in three groups g/cm2) 表3 三組患者骨代謝水平和疾病相關指標比較Table 3 Comparison of bone metabolism and disease related indexes among patients in three groups 以單因素分析結果中有統計學意義的x個變量為解釋變量行多元Logistic逐步回歸,回歸方程為LogP=1.695Famale+0.824Frac+1.071Old+0.82Glu+0.496Course-0.425BMI+ 0.688RF,其中P為RA患者是否繼發(fā)OP(RA患者繼發(fā)OP=1;RA患者未繼發(fā)OP=0),其余變量解釋見表4。結果顯示女性、骨折史、老齡、使用糖皮質激素史、病程、RF為RA繼發(fā)OP的危險因素,BMI為保護因素。 表4 RA繼發(fā)OP的影響因素Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of influencing factors of OP secondary to RA OP是RA的常見并發(fā)癥、并且是RA患者關節(jié)和骨侵犯的一種早期表現已得到大量研究支持。免疫炎癥反應是RA繼發(fā)OP的重要原因,RA處于亞臨床階段時,滑膜中的效應因子和信號傳導開始激活纖維細胞、血管周圍細胞、內皮細胞等多種細胞參與炎癥反應,其中破骨細胞、滑膜成纖維細胞及T淋巴細胞在RA關節(jié)破壞中起到了關鍵作用。RA炎癥激活的T細胞RANKL過度表達、并刺激非T效應細胞產生白細胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞炎癥因子,在正常情況下低表達的金屬蛋白酶(MMPs)可以被IL-1、TNF-α等細胞炎癥因子所激活,從而增強骨侵蝕能力。Lo等[2]首次對RA繼發(fā)OP進行了大樣本研究,得出RA患者的OP發(fā)生率約為正常人2倍的結論。RA患者繼發(fā)OP的形式包括兩種:一種是局部的,通常表現為前臂和手關節(jié)周邊和關節(jié)鄰近骨的BMD丟失;另一種是全身性的,常以腰椎和股骨頸的BMD丟失為代表。關于RA繼發(fā)OP的具體機制尚不明確,但對于RA患者繼發(fā)OP的相關影響因素已有學者開展過研究。Taneja等[3]認為,高齡、吸煙、營養(yǎng)不良導致的體重過輕等為RA繼發(fā)OP的危險因素。Lau等[4]研究顯示,白種人、老齡、女性、皮質類固醇和甲氨喋呤的使用為明顯相關因素。章飛等[5]研究得出,疾病相關指標CRP和RF為影響RA患者OP嚴重程度的顯著影響因素。 本研究采用雙能X線骨密度檢測儀對RA患者的BMD進行檢測發(fā)現,RA患者骨質疏松的發(fā)生率為23.75%,較國外的研究結果略低,可能和研究樣本年齡、人種等因素有關。根據受試者各部位測定BMD結果顯示,骨質疏松組和骨量減少組前臂、Ward’s區(qū)及股骨頸BMD值與骨量正常組差異有統計學意義(P<0.05),而腰椎骨量減少不明顯,與Murariu等[6]報道一致,并且通過隨訪發(fā)現,RA患者的四肢骨丟失量相較于軀干更為顯著,軀干BMD則相對保留。 根據Logistic回歸結果顯示,性別、年齡和使用糖皮質激素史為RA繼發(fā)OP的顯著影響因素,該結論已經得到國內外文獻的大量支持[7-8]。本研究中,4例使用糖皮質激素積累量最大的患者均患有嚴重的OP,其中3例出現了腰椎部位的壓縮性骨折,提示糖皮質激素可能對腰椎L1~4部位的BMD影響較為嚴重。一方面,糖皮質激素會對骨細胞活力和骨骼構建產生不良影響,另一方面,有研究認為,使用糖皮質激素會對肌肉力量和代謝產生不利影響,造成骨折概率的增加。本研究結果顯示,骨代謝指標并非RA繼發(fā)OP的危險因素,但3組患者骨代謝指標OC、SCTX及BAP差異具有統計學意義(P<0.05),蔡淑芬等[9]研究也提出OC和SCTX與骨量的丟失顯著相關,說明RA患者繼發(fā)OP為高轉換型[10],其發(fā)生骨質疏松的速度較原發(fā)性OP更高。有研究顯示[11-12],絕經是RA患者繼發(fā)OP的影響因素,與本研究不符,本研究62例RA女性患者中,絕經的為33例,其中9例(27.27%)為骨量正常組,11例(33.33%)為骨量減少組,13例(39.39%)為骨量正常組,可能的原因是樣本數量不夠大、樣本偏年輕化。本研究顯示RF為RA繼發(fā)OP的危險因素,從作用機理來看,RA患者滑膜由于炎癥大量分泌RF、細胞因子和生長因子[13],最終經過破骨細胞影響骨組織代謝[14]。本研究顯示,BMI為RA繼發(fā)OP的保護因素,與劉文等[15]研究相符,劉文等[15]認為低BMI不僅是OP的危險因素,同時也是骨質疏松骨折的重要危險因素。 本研究結果顯示,飲酒、吸煙及高血壓病史在單因素卡方分析中具有統計學意義,而經過多元回歸分析結果并不顯著,可能的原因有兩個:一是本研究不屬于大樣本研究,存在樣本選擇性偏差;二是以上因素可能和其他解釋變量高度相關。 綜上所述,性別、年齡和既往骨折史為RA患者繼發(fā)骨質疏松癥的顯著影響因素,且骨質疏松的嚴重程度與病程長短、疾病活動程度等有關,建立臨床診療將上述條件作為觀察重點,今后的研究重點在于擴大樣本量、將受制于樣本容量而未能納入考慮的獨立危險因素納入研究,以提高研究的代表性。1.4 統計學方法
2 結果
2.1 三組患者骨密度、骨代謝水平和疾病相關指標比較
2.2 RA繼發(fā)OP的單因素卡方分析
2.3 RA繼發(fā)OP的多元Logisitic回歸分析
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