石家莊地區(qū)空氣污染與哮喘患者小氣道阻力的相關(guān)性研究

邊繼美 關(guān)繼濤 張騰騰 閻錫新 汪冉 李淑云 張旭

1河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)一科，石家莊050000；2河北省兒童醫(yī)院呼吸三科，石家莊050000；3河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，石家莊050000；4河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普外五科，石家莊050000

石家莊是我國(guó)河北省省會(huì)，是全省經(jīng)濟(jì)、文化等的中心，工業(yè)化快速發(fā)展的同時(shí)也帶來(lái)了不少環(huán)境問題。2013年，全球十大污染城市中，中國(guó)有7個(gè)，其中就包含石家莊。雖然近幾年通過治理有所改善，但是在2018年河北省空氣質(zhì)量排名中，石家莊地區(qū)依然是空氣質(zhì)量最差榜的第一名?？諝赓|(zhì)量逐漸惡化，空氣污染問題越來(lái)越受國(guó)家和社會(huì)的重視。

支氣管哮喘(哮喘)是世界常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病之一，發(fā)病率逐年上升[1-2]，給社會(huì)、家庭帶來(lái)嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。空氣污染會(huì)讓哮喘患者的癥狀急性加重、肺功能指標(biāo)下降、住院治療率增加[3]，空氣污染物中細(xì)顆粒物 (fine particulate matter，PM2.5)、 可 吸 入 顆 粒 物 (inhalable particles，PM10)、二 氧 化 硫 (sulfur dioxide，SO2)、二氧化氮 (nitrogen dioxide，NO2)和臭氧(ozone，O3)導(dǎo)致哮喘住院率、急診人數(shù)、門診人數(shù)的增長(zhǎng)[4-5]，一些特殊污染物如O3、NO2、PM2.5能誘導(dǎo)氣道炎癥反應(yīng)[6]，導(dǎo)致哮喘的加重。哮喘是一種氣道的慢性炎癥疾病，哮喘患者大中小氣道均受到影響，小氣道內(nèi)氣流以速度慢的層流為主，有利于有害物質(zhì)的沉積[7]。目前，空氣污染對(duì)患者的作用機(jī)制尚不明了，并且缺乏空氣污染對(duì)成人哮喘患者小氣道功能影響的有關(guān)研究，而兩者之間的相關(guān)性研究不僅可以為哮喘患者在不同空氣污染條件下誘發(fā)急性發(fā)作的閾值及成分做出標(biāo)準(zhǔn)的判斷，還可以為哮喘患者在不同空氣污染條件下的治療提供第一手資料。

本研究通過探索石家莊地區(qū)在不同污染濃度水平下，肺功能指標(biāo)中小氣道功能的變化情況，來(lái)客觀評(píng)價(jià)空氣污染對(duì)哮喘患者小氣道功能變化的影響，并進(jìn)一步分析小氣道指標(biāo)變化與空氣中相關(guān)污染因子的相關(guān)性，旨在通過觀察日常污染因子水平，提前預(yù)知、預(yù)測(cè)哮喘患者的發(fā)病，減少哮喘患者發(fā)病次數(shù)，延緩病程發(fā)展，提高哮喘患者生活質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集時(shí)間為2018年7月至2019年1月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)一科門診復(fù)診患者，并收集這段時(shí)間的空氣污染指標(biāo)。入組患者均知情同意并簽署知情同意書，本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.1.1 研究對(duì)象的入組標(biāo)準(zhǔn)如下 (1)年齡范圍為18～70周歲；(2)哮喘診斷明確，病程在3個(gè)月以上者；(3)哮喘患者近期病情穩(wěn)定，哮喘控制評(píng)分(asthma control test，ACT)在20 分以上；(4)石家莊地區(qū)的常住居民，居住時(shí)間＞12個(gè)月；(5)無(wú)吸煙史 (＜10包/年)； (6)無(wú)明顯粉塵接觸史；(7)肺功能檢測(cè)過程中配合良好；(8)將患者的2次小氣道功能指標(biāo)按照空氣污染程度分為污染組和對(duì)照組：其中一次就診的近3天里，至少有2 d以上為中重度污染[空氣質(zhì)量指數(shù)(air quality index，AQI)值＞150]，或者近3天的AQI均值超過150，入空氣污染組；另一次就診的近3 天里，空氣質(zhì)量均為優(yōu)良 (AQI值＜100)，或AQI均值＜100，入空氣優(yōu)良組。

1.1.2 評(píng)估指標(biāo) 隨機(jī)選取此段時(shí)間河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)一科門診復(fù)診2次以上的哮喘患者作為研究對(duì)象，收集他們2次復(fù)診的肺功能數(shù)據(jù)，小氣道指標(biāo)：用力呼出50%肺活量的呼氣流量占預(yù)計(jì)值百分比 (forced expiratory flow at 50% of FVC exhaled as a percentage of expected value，F(xiàn)EF50%%pred)、用力呼出75%肺活量的呼氣流量占預(yù)計(jì)值百分比 (forced expiratory flow at 75% of FVC exhaled as a percentage of expected value，F(xiàn)EF75%%pred)、呼氣中期流量占預(yù)計(jì)值百分比 (forced expiratory flow 25%-75%as a percentage of expected value，F(xiàn)EF25%-75%%pred)以及第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比 (forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value，F(xiàn)EV1%pred)、呼氣峰流量占預(yù)計(jì)值百分比 (peak expiratory flow as a percentage of expected value，PEF%pred)等。

1.1.3 空氣污染指標(biāo) 通過中國(guó)空氣質(zhì)量監(jiān)測(cè)網(wǎng)(www.aqistudy.cn)查詢患者就診當(dāng)天、前1天、前2 天的空氣污染物濃度，包括AQI、PM2.5、PM10、SO2、NO2和O3等。對(duì)2018 年7 月 至2019年1月石家莊地區(qū)的空氣質(zhì)量情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)：查詢每天的AQI值以及主要空氣污染物PM2.5、PM10、SO2、NO2和O3等各個(gè)污染因子的日均濃度。

1.2 使用儀器 肺功能儀 (品牌：德國(guó)耶格，型號(hào)：MasterScreen，北京先鋒世紀(jì)醫(yī)學(xué)儀器有限公司)。

1.3 研究方法

1.3.1 空氣污染物的收集 收集2018 年7 月至2019年1月石家莊地區(qū)的主要空氣污染物PM2.5、PM10、SO2、NO2和O3等的日均濃度以及每天的AQI值。研究者需要查詢?nèi)虢M患者2次就診的近3 d的各個(gè)污染物濃度的平均值。AQI-0代表患者就診當(dāng)天的AQI平均值，AQI-1代表患者就診前1天的AQI平均值，依此類推。

1.3.2 肺功能指標(biāo)的測(cè)量 小氣道指標(biāo)：FEF50%%pred、FEF75%%pred、FEF25%-75%%pred；以及大氣道指標(biāo)FEV1%pred、PEF%pred等。肺功能儀的操作及肺功能指標(biāo)的測(cè)量過程均符合質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0數(shù)據(jù)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。將2組數(shù)據(jù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，研究石家莊地區(qū)空氣污染對(duì)哮喘患者小氣道的功能變化的影響。為進(jìn)一步分析小氣道指標(biāo)與空氣污染物的相關(guān)性，并探索空氣中的污染因子與患者小氣道功能的相關(guān)性，采用了多元線性回歸的后退法對(duì)AQI-0、AQI-1、AQI-2與小氣道指標(biāo)進(jìn)行建模分析。為了更好的分析各因子之間的關(guān)系，在線性回歸分析時(shí)選取了后退逐步法，即每一次建模時(shí)移除上一個(gè)模型中顯著性水平最低的因子，直到建立較為理想模型為止。同時(shí)，利用多元線性回歸的方法，將患者就診時(shí)近3 d 的PM2.5、PM10、SO2、NO2和O3濃度與小氣道指標(biāo)間以及就診當(dāng)天的AQI值與各污染因子間進(jìn)行了建模分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 數(shù)據(jù)收集時(shí)間為2018 年7 月至2019年1月，共調(diào)查門診復(fù)診患者167例，其中符合入組條件的37 例，其中男22 例，女15 例；平均年齡53 歲；平均身高164 cm，平均體質(zhì)量65.2 kg，ACT 平均評(píng)分23.47 分；37例哮喘患者中肺功能輕度、中度、重度阻塞的患者例數(shù)分別是：25例、6例、6例。

2.2 空氣污染組與空氣優(yōu)良組的統(tǒng)計(jì)分析 空氣污 染 組 FEF50%% pred、 FEF75%% pred、FEF25%-75%%pred 的均值分別是：42.419%、30.587%、37.708%；空氣優(yōu)良組FEF50%%pred、FEF75%%pred、FEF25%-75%%pred 的均值分別是：47.673%、36.081%、42.346%。觀察2組各小氣道指標(biāo)，空氣污染組均值明顯比空氣優(yōu)良組均值低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05)。見表2。

空氣污染組的FEV1%pred均值是73.370%，空氣優(yōu)良組的均值是76.349%，空氣污染組明顯比空氣優(yōu)良組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。PEF在空氣污染組的均值是79.124%，空氣優(yōu)良組的均值是81.184%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 空氣污染組與空氣優(yōu)良組相關(guān)指標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果 (%)

2.3 小氣道指標(biāo)與AQI-0、AQI-1、AQI-2 以及各個(gè)污染因子的相關(guān)性 FEF50%%pred為因變量，AQI-0、AQI-1、AQI-2為自變量，多元性回歸后，F(xiàn)EF50%%pred與AQI-1呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；FEF25%-75%%pred與AQI-1呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。各小氣道指標(biāo)與AQI-0、AQI-2均無(wú)相關(guān)性。見表2。

以小氣道指標(biāo)為因變量，各污染因子為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果如下所見：SO2-1與FEF75%%pred、FEF25%-75%%pred呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。O3-2 與FEF50%%pred呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。PM2.5、PM10等其余污染因子與小氣道指標(biāo)間無(wú)相關(guān)性，見表2。

表2 小氣道指標(biāo)與各污染因子濃度回歸系數(shù)

2.4 AQI與各污染因子的相關(guān)性 應(yīng)用多元線性回歸，以AQI值為因變量，各污染因子PM2.5、PM10、SO2、NO2、O3為 自 變 量，分 析 得 出：PM2.5、PM10、SO2、O3與AQI呈正相關(guān)。NO2與AQI無(wú)相關(guān)性。見表3。

表3 AQI與各污染物的相關(guān)性

3 討論

本次研究統(tǒng)計(jì)了石家莊地區(qū)2018 年7 月至2019年1 月每日的AQI 及每日單一污染因子PM2.5、PM10、SO2、NO2和O3的均值。7～10月正值夏秋季節(jié)，這段時(shí)間內(nèi)AQI 相對(duì)較低，AQI大多在100 以下，空氣質(zhì)量以優(yōu)和良為主。進(jìn)入秋季后，AQI值大多在150 以上，空氣質(zhì)量較差，Ⅳ級(jí)中度污染和Ⅴ級(jí)重度污染較多，甚至是Ⅵ級(jí)嚴(yán)重污染為主的霧霾天氣。

3.1 空氣污染與哮喘患者的小氣道指標(biāo)關(guān)系 本研究調(diào)查了2018年7月至2019年1月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)一科門診復(fù)診的37例哮喘患者，哮喘平素控制良好，ACT 評(píng)分均值為23.47 分。通過對(duì)比復(fù)查患者在不同天氣污染程度下的小氣道功能指標(biāo)情況，來(lái)反映空氣污染對(duì)小氣道各項(xiàng)指標(biāo)的影響。將所有患者的數(shù)據(jù)整合，進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)。空氣污染組FEF50%%pred、FEF75%%pred、FEF25%-75%%pred 3個(gè)小氣道指標(biāo)均值明顯比空氣優(yōu)良組均值低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05)。表明哮喘患者的小氣道功能受空氣污染的影響，霧霾程度越重，指標(biāo)越低。并且患者在訴說(shuō)復(fù)診時(shí)的病情時(shí)，大都反映霧霾嚴(yán)重時(shí)，咳喘胸悶的癥狀明顯比空氣優(yōu)良時(shí)加重。

本研究按哮喘臨床分級(jí) (FEV1%pred)，輕度哮喘患者 (60%≤FEV1%pred＜80%)25例，中度 (40% ≤FEV1%pred ＜60%)6 例，重 度(FEV1%pred＜40%)6例。在空氣質(zhì)量良好情況下，肺功能數(shù)據(jù)中通氣功能正常者2例，阻塞性通氣功能障礙者35例。在中重度污染情況下，肺通氣功能正常者2例，阻塞性通氣功能障礙者35例?？諝馕廴疚飳?duì)不同程度的哮喘患者肺功能有不同程度的影響，哮喘患者肺功能多表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙[8-10]。本研究的肺功能數(shù)據(jù)符合阻塞性通氣功能障礙的特征?？諝鈨?yōu)良的情況下，大氣道指標(biāo)FEV1%pred、PEF%pred正常者21例，其中存在小氣道功能障礙者19例；中重度污染時(shí)，大氣道指標(biāo)FEV1%pred、PEF%pred 正常者20 例，其中存在小氣道功能障礙者18例。哮喘患者對(duì)空氣污染物較正常人更為敏感，哮喘緩解期大都存在小氣道功能障礙，病情嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙。由于氣道的可逆性，哮喘緩解期氣道阻塞程度減輕。有研究證實(shí)，部分哮喘緩解期患者的小氣道功能不能恢復(fù)至完全正常，即使患者本身并沒有不適的主訴，并且肺通氣功能中的FEV1%pred和PEF%pred指標(biāo)均正常[11-12]。戴莉等[12]認(rèn)為，哮喘患者在緩解期肺通氣功能可以達(dá)到正常水平，部分緩解期的哮喘患者仍有小氣道功能障礙。本研究中存在這樣的哮喘緩解期患者，結(jié)果顯示與以上文獻(xiàn)看法一致。目前的哮喘防治指南中，談及病情程度水平及藥物療效時(shí)，一般都用反映大氣道功能的指標(biāo)(FEV1%pred、PEF%pred)，而并未提及病情程度等與患者小氣道功能的關(guān)系。由此，研究哮喘與小氣道功能的相關(guān)性顯得越發(fā)重要。

哮喘究其本質(zhì)，是一種特殊的慢性炎癥。哮喘患者受到外界影響導(dǎo)致病情加重，與哮喘本身存在的氣道炎癥密不可分。哮喘緩解期患者咳喘的癥狀消失，肺功能恢復(fù)到急性期之前的水平，但是有一部分患者的小氣道功能仍然不能恢復(fù)至完全正常。表明哮喘患者即使癥狀緩解、病情穩(wěn)定，小氣道炎癥仍然消失不了。戴莉等[12]也認(rèn)為，小氣道功能的異常是由氣道炎癥引起的。國(guó)外曾有報(bào)道也證實(shí)，導(dǎo)致哮喘發(fā)作的根本機(jī)制可能為哮喘患者氣道存在高反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)[8-10]。霧霾天氣導(dǎo)致可吸入顆粒物濃度增加，可吸入顆粒首先通過呼吸系統(tǒng)進(jìn)入人體，引起支氣管痙攣，這將會(huì)導(dǎo)致患者的氣道阻力升高，肺功能指標(biāo)的下降，造成哮喘急性發(fā)作[13]?？諝庵械母魑廴疽蜃尤鏟M2.5、PM10、O3、SO2、NO2等其他污染物質(zhì)聯(lián)合作用，引起患者的過敏反應(yīng)，促進(jìn)炎癥因子的釋放，引起氣道的高反應(yīng)，導(dǎo)致哮喘患者疾病發(fā)作，加重哮喘[14-16]。哮喘早期，小氣道損傷并不嚴(yán)重。隨著病情不斷加重，小氣道功能指標(biāo)逐漸下降，之后可以發(fā)展到大氣道，此時(shí)的小氣道指標(biāo)也比之前更加嚴(yán)重。由于小氣道的結(jié)構(gòu)特殊，橫截面積大，沒有軟骨結(jié)構(gòu)支撐，炎癥發(fā)生時(shí)氣道不易收縮，炎癥不易排出，隨著病情反復(fù)發(fā)作，逐漸累積為慢性炎癥，部分患者發(fā)生不可逆的氣道重塑，因此小氣道炎癥較大氣道炎癥更重、更不容易恢復(fù)；小氣道炎癥導(dǎo)致小氣道指標(biāo)改變，引起小氣道功能異常?？梢?，哮喘的發(fā)生及進(jìn)展與小氣道損傷息息相關(guān)。研究小氣道指標(biāo)，對(duì)指導(dǎo)哮喘患者進(jìn)行規(guī)范診療有著十分巨大的意義。

另外，本研究在進(jìn)行t檢驗(yàn)的同時(shí)觀察了大氣道指標(biāo)FEV1%pred和PEF%pred。數(shù)據(jù)分析顯示空氣污染組的FEV1%pred明顯比空氣優(yōu)良組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FEV1%pred降低的原因同小氣道功能下降的原因。2組的PEF%pred差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與患者在檢測(cè)過程中用力程度有關(guān)，有待進(jìn)一步討論。

3.2 小氣道指標(biāo)和空氣中污染因子關(guān)系 空氣污染導(dǎo)致哮喘患者的小氣道功能障礙加重，為研究空氣中哪種因子導(dǎo)致小氣道指標(biāo)下降，以各個(gè)小氣道指標(biāo)值為因變量，AQI以及各污染因子PM2.5、PM10、SO2、NO2、O3為自變量，分別進(jìn)行多元線性回歸分析，進(jìn)一步探索小氣道指標(biāo)與空氣污染因子的相關(guān)性。結(jié)果顯示，各小氣道指標(biāo)與AQI-0、AQI-2 均 無(wú) 相 關(guān) 性。FEF50%% pred、FEF25%-75%%pred與AQI-1呈負(fù)相關(guān)。由分析結(jié)果得知，小氣道指標(biāo)并不是與每天的AQI值都存在相關(guān)性，與AQI-1相關(guān)性最明顯。以往研究表明，空氣污染物對(duì)哮喘患者的肺功能指標(biāo)的影響存在延時(shí)效應(yīng)[17-18]，大都發(fā)生在48 h之內(nèi)。本結(jié)果與以往研究一致，符合實(shí)際情況。

由 表2 所 示，O3-2 與FEF50%%pred 呈 正 相關(guān)，SO2-1與FEF75%%pred、FEF25%-75%%pred呈正相關(guān)。其余污染因子與小氣道指標(biāo)無(wú)顯著相關(guān)性。雖然O3-2、SO2-1 與小氣道部分指標(biāo)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)性，但是此統(tǒng)計(jì)結(jié)果與常識(shí)不相符。有文獻(xiàn)[19]指出，O3暴露導(dǎo)致哮喘大鼠肺功能下降，本研究與此結(jié)論相悖，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)量不足，或者變量之間存在共線性，需要進(jìn) 一 步 研 究 探 索。SO2-1 與 FEF75%% pred、FEF25%-75%%pred 呈正相關(guān)，顯然也有悖常理：SO2屬于酸性氣體，在呼吸過程中，它最先接觸的是人的鼻腔及咽喉部黏膜，哮喘患者對(duì)濃度變化最為敏感，濃度越高刺激越大，造成此種數(shù)據(jù)結(jié)果的原因可能是樣本量不夠充分，或者是統(tǒng)計(jì)分析的共線性，有待進(jìn)一步探索。

3.3 AQI與各污染因子關(guān)系 霧霾是單污染因子PM2.5、PM10、SO2、NO2、O3中一種或多種污染因子的共同作用產(chǎn)生的，為研究各個(gè)因子與霧霾的相關(guān)性，以AQI值為因變量，各污染因子PM2.5、PM10、SO2、NO2、O3為自變量，采用多元線性回歸統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分析結(jié)果如表2 顯示，PM2.5、PM10、SO2、O3與AQI呈正相關(guān)。NO2與AQI無(wú)相關(guān)性。表明AQI值并非與所有的污染因子都是線性相關(guān)?？梢娫?018年下半年，石家莊地區(qū)導(dǎo)致哮喘的主要污染因子是PM2.5、PM10、SO2、O3。所有污染物并非都會(huì)在同一時(shí)間同一地域統(tǒng)一增加或較少，各污染因子也并非同時(shí)增加或減少[20]。因此，對(duì)于研究各污染因子對(duì)形成霧霾影響、研究大氣污染物對(duì)疾病的影響上，不單是哮喘，由于同一污染因子對(duì)不同疾病的影響并不一致，采用AQI均值為標(biāo)準(zhǔn)較其他任一單個(gè)污染因子更為合理。所以要用AQI值來(lái)評(píng)估空氣污染物對(duì)小氣道的影響、對(duì)疾病的影響更為合理[21]。

3.4 本研究不足之處 本研究沒有收集氣道炎癥指標(biāo)呼出氣一氧化氮 (fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO) 及 脈 沖 震 蕩 技 術(shù) (impulse oscillometry，IOS)氣道阻力各項(xiàng)指標(biāo)，未能分析FeNO 與霧霾各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性，未能分析霧霾對(duì)IOS氣道阻力各項(xiàng)指標(biāo)的影響。我國(guó)最常用呼吸量檢測(cè)法進(jìn)行哮喘的診斷，但是此種方法與患者病情相關(guān)，急性加重期時(shí)患者無(wú)法配合。而IOS 就避免了這一缺點(diǎn)，檢測(cè)過程中，患者不需要用力，平靜呼吸下就可以測(cè)量。同時(shí)FeNO 的檢測(cè)過程也相對(duì)簡(jiǎn)單，患者容易配合。有研究表明，肺功能檢查在哮喘中的診斷敏感度為85.29%，特異度為82.81%；FeNO 檢測(cè)在哮喘患者中診斷敏感度為75.74%，特異度為67.19%；兩者聯(lián)合的診斷敏感度為96.32%，特異度為64.06%[20，22]。FeNO 與IOS是檢測(cè)小氣道功能的敏感指標(biāo)，兩者聯(lián)合更能準(zhǔn)確的反應(yīng)小氣道功能。研究空氣污染對(duì)哮喘患者的影響，小氣道阻力具有重要的意義。由于本次研究選取的樣本量少，需要在日后的工作中繼續(xù)收集相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行下一步評(píng)估。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突