阿柏西普玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合激光光凝治療視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤伴發(fā)黃斑水腫效果觀察

李詠梅，丁寶一，李麗杰，解孝鋒

1山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院，濟(jì)南250000；2山東中醫(yī)藥大學(xué)；3山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬內(nèi)分泌與代謝病醫(yī)院

視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤(RAM)是視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈分支的獲得性擴(kuò)張，多呈圓形或梭形；眼底表現(xiàn)為視網(wǎng)膜動(dòng)脈上橘紅色瘤體，其外周可見(jiàn)片狀出血及滲出；本病發(fā)病率為0.003%～0.009%，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在其發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。RAM部分患者可自愈，可在眼科檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)；而病情較重者可引發(fā)視網(wǎng)膜出血及黃斑水腫，嚴(yán)重影響視力。激光光凝是治療RAM的傳統(tǒng)手段，取得了一定療效。隨著抗VEGF靶向藥物的研發(fā)與應(yīng)用，抗VEGF聯(lián)合激光光凝成為治療RAM的新趨勢(shì)。目前已有雷珠單抗或康柏西普聯(lián)合激光光凝的臨床研究，均顯示出良好效果。阿柏西普是一種最新的抗VEGF藥物，自身具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，目前尚無(wú)其聯(lián)合激光治療的相關(guān)報(bào)道。2017年1月～2019年7月，我們采用阿柏西普玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合激光光凝治療視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤15例(15眼)伴發(fā)黃斑水腫，取得良好效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)眼底檢查、光相干斷層掃描(OCT)、眼底熒光血管造影(FFA)+吲哚菁綠血管造影(ICG)等檢查確診；②首次確診或曾確診后未經(jīng)眼底激光及眼內(nèi)注射藥物治療；③伴有黃斑水腫；④伴有視網(wǎng)膜出血或玻璃體積血；⑤單眼發(fā)病，孤立性病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他眼病，或有眼部手術(shù)史，屈光間質(zhì)不清晰；②合并心、肺、肝、腎功能不全等實(shí)質(zhì)器官損傷；③凝血功能異常。共收集山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院同期收治的RAM患者15例(15眼)，男6例、女9例，年齡52～83歲；因視力下降、視物變形或眼前黑影就診；RAM位于顳上11例、顳下4例，處于視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈第2分支10例、第3分支5例，直徑200～600 μm；均有不同程度的黃斑水腫、出血，周?chē)悬S白色環(huán)形硬性滲出；有高血壓病史12例，均無(wú)糖尿病病史。本研究獲得山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1 阿柏西普玻璃體腔內(nèi)注射 術(shù)前3 d，患者均予鹽酸左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)患眼4次/d；在無(wú)菌手術(shù)室內(nèi)行常規(guī)術(shù)前消毒，用鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉；開(kāi)瞼器開(kāi)眼，安爾碘沖洗結(jié)膜囊，齒鑷固定患者眼球；于距離角鞏膜緣后3.5 mm睫狀體部位進(jìn)針，深度為4～6 mm，針頭指向玻璃體中央；玻璃體腔注入阿柏西普0.05 mL(2 mg)，無(wú)齒鑷夾持針口防止反流；將典必殊眼膏涂于結(jié)膜囊內(nèi)，包扎術(shù)眼。術(shù)后1 d去除包扎，復(fù)查裂隙燈、視力及眼壓，繼續(xù)用左氧氟沙星滴眼液滴眼5 d(4次/d)。

1.2.2 激光光凝治療 注射阿柏西普1周后，對(duì)RAM患者行眼底激光光凝術(shù)。術(shù)前充分散大瞳孔，用鹽酸奧布卡因滴眼液對(duì)術(shù)眼行表面麻醉；應(yīng)用美國(guó)Coherent公司的多波長(zhǎng)氪綠激光機(jī)，參照FFA+ICG檢查結(jié)果行視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤光凝治療；治療參數(shù)為光斑直徑300～500 μm，曝光時(shí)間0.15 s，功率200～300 mW，光凝點(diǎn)10～20點(diǎn)，2～3級(jí)光斑。9例眼底出血量少者，直接光凝和間接光凝并用，光斑覆蓋瘤體，瘤體周?chē)す獍甙@。6例出血量較多者，因血遮擋瘤體，先行間接光凝，對(duì)瘤體用激光斑包繞或部分包繞；眼底復(fù)查出血吸收后續(xù)行1～2次激光術(shù)，直接光凝瘤體，直至激光斑覆蓋瘤體及周?chē)W(wǎng)膜。

1.3 療效觀察方法 治療前，患者均行國(guó)際視力表、OCT、FFA+ICG及眼底照相檢查，記錄最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(CMT)、瘤體大小和出血滲出情況。治療后1、3、6個(gè)月時(shí)，復(fù)查國(guó)際視力表、OCT并記錄BCVA、CMT；治療后3個(gè)月時(shí)，復(fù)查FFA和眼底照相檢查記錄瘤體萎縮程度及出血滲出情況。

2 結(jié)果

2.1 治療前后BCVA、CMT比較 與治療前比較，治療后各時(shí)點(diǎn)BCVA升高、CMT降低(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 RAM患者治療前后BCVA、CMT變化

2.2 治療后3個(gè)月時(shí)瘤體萎縮程度及出血滲出情況 眼底照相顯示，眼底出血完全吸收11例、少量殘留4例，硬性滲出均減少；復(fù)查FFA結(jié)果顯示，15例瘤體均有不同程度的萎縮，無(wú)滲漏13例、輕度滲漏2例。

3 討論

RAM是指發(fā)生于視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈2、3級(jí)較大分支的血管瘤，體積較大。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，常與高齡、動(dòng)脈性高血壓、動(dòng)脈硬化和視網(wǎng)膜靜脈阻塞有關(guān)。一般認(rèn)為，動(dòng)脈硬化時(shí)，視網(wǎng)膜動(dòng)脈血管內(nèi)的平滑肌纖維逐漸被膠原纖維代替，動(dòng)脈內(nèi)膜及中膜纖維組織增生；動(dòng)脈管壁不規(guī)則增厚，管腔狹窄，管壁逐漸失去彈性；當(dāng)管壁變性增生和血壓升高時(shí)，可使血管壁擴(kuò)張膨出而形成動(dòng)脈瘤。研究表明，VEGF在動(dòng)脈瘤中高表達(dá)，與動(dòng)脈瘤的形成和增大密不可分，是動(dòng)脈瘤的一個(gè)重要影響因素[1～5]。VEGF可特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管內(nèi)皮增殖、遷移以形成管壁，并使毛細(xì)血管通透性增加。RAM屬于動(dòng)脈瘤的一種，病位在視網(wǎng)膜，VEGF同樣是其形成及發(fā)展的重要因素。

RAM分為穩(wěn)定期、失代償期和萎縮期。穩(wěn)定期一般密切觀察，不予治療。在失代償期，大動(dòng)脈瘤滲出性增強(qiáng)，可因滲出波及黃斑造成黃斑水腫影響視力，此時(shí)需及時(shí)治療。若因滲出而導(dǎo)致的黃斑水腫持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可導(dǎo)致黃斑結(jié)構(gòu)破壞和細(xì)胞凋亡[6]，對(duì)視力產(chǎn)生不可逆影響，中心視力預(yù)后不良。動(dòng)脈瘤機(jī)化萎縮進(jìn)入萎縮期后，若之前動(dòng)脈瘤滲出影響黃斑而未予及時(shí)治療，則此期的視功能差。激光光凝是治療RAM的傳統(tǒng)方法，能有效縮小瘤體、減輕滲出。眼底激光照射視網(wǎng)膜產(chǎn)生熱效應(yīng)，可使照射的組織變性破壞，使其瘢痕化。激光光凝方法分為直接光凝和間接光凝。直接光凝是用激光直接光凝動(dòng)脈瘤瘤體，致其萎縮；間接光凝為對(duì)動(dòng)脈瘤周?chē)M(jìn)行光凝包繞，以減少動(dòng)脈瘤的供血，并減少周?chē)暰W(wǎng)膜組織的供氧需求，以達(dá)到致瘤體逐漸縮小的目的。臨床最常采用的治療方式是直接光凝和間接光凝并用。雖然多年臨床應(yīng)用顯示眼底激光光凝治療RAM有效，但其本質(zhì)是一種破壞性治療，可對(duì)光凝的視網(wǎng)膜造成不可逆損傷，甚至產(chǎn)生視野缺損；若激光斑較多，會(huì)造成視網(wǎng)膜或黃斑區(qū)的一過(guò)性水腫，并可增加視網(wǎng)膜出血的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著抗VEGF藥物應(yīng)用在眼科領(lǐng)域的興起，激光光凝與其聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)成為治療RAM的趨勢(shì)?？筕EGF治療可降低血管通透性，減輕滲出及炎癥反應(yīng)；此外，還可減少出血時(shí)間和凝血時(shí)間[7]，并促進(jìn)積血的吸收。激光光凝與抗VEGF藥物聯(lián)合治療RAM時(shí)，先對(duì)患眼行抗VEGF治療，減少瘤體滲出，有效減輕黃斑水腫，提高視力；還可促進(jìn)凝血，降低RAM血管的通透性，降低出血風(fēng)險(xiǎn)；促進(jìn)眼底出血吸收，去除積血遮擋，為激光術(shù)的實(shí)施提供條件?？筕EGF的應(yīng)用大大降低了激光治療的風(fēng)險(xiǎn)，降低了一過(guò)性視網(wǎng)膜水腫和出血的發(fā)生率，并可適當(dāng)減少光凝范圍，減少損傷；而激光光凝瘤體及周邊視網(wǎng)膜，致瘤體萎縮，可進(jìn)一步防止其復(fù)發(fā)。因此，兩種方法聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效、降低風(fēng)險(xiǎn)。目前，已有雷珠單抗或康柏西普聯(lián)合激光光凝治療RAM的臨床研究，均取得不錯(cuò)療效。

阿柏西普是繼雷珠單抗之后的新一代抗VEGF藥物，是完全人源化的受體融合蛋白，能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，降低血管通透性，達(dá)到治療脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜相關(guān)疾病的效果[8]。VEGF家族主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PGF)，其中VEGF-A、VEGF-B和PGF在眼部病理性血管新生中起到關(guān)鍵性作用。阿柏西普由人VEGF受體1和受體2的最具親和力的結(jié)合域構(gòu)成2個(gè)結(jié)合臂，可與VEGF-A、VEGF-B、PGF二聚體結(jié)合，可直接或間接作用于VEGF家族所有成員；而雷珠單抗是單靶點(diǎn)藥物，只作用于VEGF-A。另外，阿柏西普與VEGF-A親和力最高，能有效結(jié)合所有VEGF-A亞型，其親和力是雷珠單抗的100倍[9]。研究表明，阿柏西普抑制眼內(nèi)VEGF-A時(shí)間平均為71 d[10]，藥效持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)超其他同類(lèi)藥物，作用時(shí)間更長(zhǎng)，是目前惟一被允許2個(gè)月注射1次的眼內(nèi)注射用抗VEGF藥物。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)模型，注射2 mg阿柏西普第83天時(shí)，其眼內(nèi)生物活性與注射0.5 mg雷珠單抗第30天相同[11]?？蛋匚髌张c阿柏西普都作用于多靶點(diǎn)，然而康柏西普相對(duì)于阿柏西普分子量大，阿柏西普臨床應(yīng)用安全性更高。

我們應(yīng)用阿柏西普聯(lián)合激光光凝治療15例RAM伴發(fā)黃斑水腫患者，治療后6個(gè)月時(shí)患眼BCVA較治療前增長(zhǎng)了0.473，CMT減少了250.07 μm；治療后3個(gè)月時(shí)，出血及硬性滲出吸收明顯，瘤體均有不同程度的萎縮變小；6個(gè)月的隨訪期間，均未發(fā)生并發(fā)癥及病情反復(fù)情況。這表明阿柏西普聯(lián)合激光光凝對(duì)于RAM療效可靠，且安全性高。對(duì)于本次臨床研究所獲得的療效，我們總結(jié)探討如下：①阿柏西普玻璃體腔注射，因其高親和力和多靶點(diǎn)效應(yīng)，在較短時(shí)間內(nèi)迅速減輕黃斑水腫，保護(hù)了黃斑結(jié)構(gòu)和視錐細(xì)胞功能，阻止黃斑水腫致中心凹細(xì)胞凋亡，是后來(lái)視功能恢復(fù)的基礎(chǔ)；②15例患者均有眼底出血，阿柏西普的應(yīng)用促進(jìn)了積血吸收，使動(dòng)脈瘤及時(shí)得到激光光凝，二者并用，獲得更好療效；③阿柏西普藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，在治療后3～6個(gè)月時(shí)視功能仍能有較好恢復(fù)；④激光光凝大動(dòng)脈瘤時(shí)，尤其是直接光凝瘤體時(shí)未產(chǎn)生瘤體破裂出血，不僅得益于采用較低的激光功率，還應(yīng)得益于阿柏西普降低血管壁通透性，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)；⑤激光直接光凝瘤體有直接療效，當(dāng)出血較多遮擋術(shù)野時(shí)，可先行間接光凝，后期出血吸收后補(bǔ)充直接光凝。然而，本研究樣本量較少，且為自身前后對(duì)照，缺乏隨機(jī)對(duì)照，所得結(jié)論的可靠性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。