卒中后疲勞危險因素的系統(tǒng)評價

王小麗，許小明，劉寧，黃曉敏，徐薇薇，張文娟，侯幸岳

卒中后疲勞（post-stroke fatigue，PSF）是一種感知、情感和認知體驗多維度不佳癥狀，其主要特點為早期疲憊、厭倦，能量缺乏以及患者不愿意進行主動活動等，通常不能通過休息得到改善，是卒中常見的并發(fā)癥之一[1]。PSF發(fā)生率為25%～85%[2]，不僅阻礙卒中患者的康復(fù)，使其難以恢復(fù)正常的社會、家庭和職業(yè)活動并增加照護者負擔，同時也增加了卒中死亡率[3-4]。PSF患者由于神經(jīng)功能缺損造成心理暗示、疊加情緒和認知障礙，使疲勞常常被醫(yī)務(wù)人員、家屬等忽視[5]。PSF受多種因素影響，醫(yī)護人員應(yīng)早期識別PSF并對其影響因素及時干預(yù)，同時進行PSF的疾病管理，對卒中幸存者的預(yù)后與康復(fù)都具有重要意義。本研究系統(tǒng)評價PSF患者的危險因素，以期為PSF防治及健康教育提供參考依據(jù)。

1 研究資料與方法

1.1 研究資料 研究類型：隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究。研究對象：PSF患者（年齡≥18歲）。暴露因素：PSF的危險因素。結(jié)局指標：各種可能導(dǎo)致PSF發(fā)生的相關(guān)因素的OR值和P值。排除標準：①非中文或英文相關(guān)研究的個案報道、綜述文獻；②結(jié)局數(shù)據(jù)無法獲取的文獻；③危險因素與一般標準或者大多數(shù)研究標準有明顯差異及無法提取OR值的文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase、中國知網(wǎng)（China National Knowledge I n f r a s t r u c t u r e，CN K I）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）和維普（VIP）數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)PSF相關(guān)的危險因素的病例-對照研究、隊列研究、橫斷面研究，檢索時限均為建庫至2019年10月30日。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行。中文檢索詞包括：卒中、中風、腦梗死、腦出血、腦缺血、腦血管病變、卒中后疲勞、疲勞、疲倦、勞累、危險因素、病例-對照研究、橫斷面研究、隊列研究等；英文檢索詞包括：stroke、infarction、cerebral infarction、brain stem infarction、infarction middle cerebral artery、cerebral accident、poststroke fatigue、fatigue after stroke、related factors、risk factors等。同時輔以手工檢索和追溯相關(guān)文獻的參考文獻。以PubMed為例，其具體檢索策略見圖1。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧、意見不一致，通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發(fā)表年份等；②偏倚風險評價的關(guān)鍵要素；③可能的危險因素及其結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

圖1 PubMed檢索策略

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結(jié)果。病例對照研究及隊列研究采用Newcastle-Ottawa Scale文獻質(zhì)量評價量表從3個方面（8個條目）對納入研究的偏倚風險進行評價；分別用“是”“否”及“不清楚”作答，1分表示描述清楚，0分表示描述不清楚或不適合，可比性最高分為2分，滿分為9分，≥6分為質(zhì)量較高，≤6分為質(zhì)量較低。得分越高表示偏倚風險越低[6-7]。橫斷面研究采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)（Agency for Health care Research and Quality，AHRQ）文獻方法學質(zhì)量評價標準[8]，共11個條目。分別用“是”“否”及“不清楚”作答，1分表示描述清楚、0分表示描述不清楚或不適合。0～3分的文獻質(zhì)量為低，4～7分的為中，8～11分的為高。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。分類變量采用OR為效應(yīng)指標，各效應(yīng)量均給出其估計值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則進一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析的水準設(shè)為α=0.05。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 初步檢索共獲得相關(guān)文獻1294篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入14篇文獻，其中隊列研究4篇[9-12]、病例對照研究2篇[4，13]、橫斷面研究8篇[14-21]?？偣布{入的研究對象樣本量為3201例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖2。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結(jié)果納入共14篇文獻，發(fā)表于2005-2019年，其中英文文獻8篇，中文文獻6篇，共14個危險因素。文獻基本特征以及偏倚風險評價結(jié)果見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖2 文獻篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究文獻的基本特征

年齡：共納入6項研究[11-13，18-20]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：年齡（OR 1.70，95%CI 0.79～3.65，P=0.17）不是PSF危險因素（圖3）。

卒中前疲勞：共納入6項研究[9，14，16-18，21]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：卒中前疲勞（OR 5.93，95%CI 3.41～10.32，P＜0.001）是PSF的危險因素（圖4）。

抑郁：共納入11項研究[10-12，14-21]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：抑郁癥（OR 2.48，95%CI 1.83～3.36，P＜0.001）是PSF的危險因素（圖5）。

性別：共納入5項研究[4，9，11-12，15]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：性別（女性）（OR 1.67，95%CI 1.24～2.26，P=0.001）是PSF的危險因素（表2）。

卒中前規(guī)律運動：共納入3項研究[4，17-18]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：卒中前規(guī)律運動（OR 0.50，95%CI 0.36～0.70，P＜0.001）是PSF的保護因素（表2）。

家庭功能障礙：共納入3項研究[16，20-21]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：家庭功能障礙（OR 2.57，95%CI 1.86～3.57，P＜0.001）是PSF的危險因素（表2）。

mRS評分：共納入5項研究[12，14，16-17，21]，其中4項研究為急性期，1項研究為發(fā)病后2個月。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：mRS評分（OR 2.65，95%CI 2.04～3.45，P＜0.001）是PSF的危險因素（表2）。

冠心?。汗布{入3項研究[13，16，21]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：冠心?。∣R 3.41，95%CI 1.97～5.90，P＜0.001）是PSF的危險因素（表2）。

圖3 年齡對卒中后疲勞影響的Meta分析

圖4 卒中前疲勞對卒中后疲勞影響的Meta分析

圖5 抑郁對卒中后疲勞影響的Meta分析

表2 卒中后疲勞危險因素的Meta分析結(jié)果

焦慮：共納入2項研究[10，12]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：焦慮（OR 2.12，95%CI 0.59～7.64，P=0.25）不是PSF的危險因素（表2）。

自理能力：共納入2項研究[18-19]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：不能自理（OR 4.32，95%CI 2.47～7.54，P＜0.001）是PSF的危險因素（表2）。

高脂血癥：共納入2項研究[4，13]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：高脂血癥（OR 2.27，95%CI 1.20～4.27，P=0.01）是PSF的危險因素（表2）。

鎮(zhèn)靜藥物使用：共納入2項研究[16，21]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：鎮(zhèn)靜藥物使用（OR 4.10，95%CI 2.14～7.87，P＜0.001）是PSF的危險因素（表2）。

糖尿?。汗布{入2項研究[11，21]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：糖尿病（OR 4.89，95%CI 0.74～32.16，P=0.10）不是PSF的危險因素（表2）。

睡眠障礙：共納入2 項研究[13，20]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：睡眠障礙（OR 4.47，95%CI 0.68～29.27，P=0.12）不是PSF的危險因素（表2）

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評價 采用逐個剔除納入研究的方法進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除后的合并OR值及95%CI與未剔除時的結(jié)果沒有發(fā)生方向性改變，提示本研究的結(jié)果基本穩(wěn)定。由于每個結(jié)局指標所納入的研究數(shù)量較少，故未進行發(fā)表偏倚檢驗。

3 討論

卒中是全球首要致殘病因和次要致死原因[22]，具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的特點，目前是我國第一大致死原因[23]。PSF被認為是受不同因素相互作用影響的復(fù)雜癥狀，嚴重影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[24]。所以分析其危險因素，對于PSF的防治以及改善生活質(zhì)量具有重大意義。

Aarnes等[25]系統(tǒng)評價顯示人口統(tǒng)計學（性別、年齡）、情緒健康（抑郁、焦慮）、臨床因素（睡眠、疼痛、卒中的特征和免疫因素）和認知功能障礙是PSF的危險因素。Mahon等[26]研究表明PSF與年齡較大和性別（女性）、活動、日常生活障礙、獨居或住院、焦慮、卒中前抑郁、白細胞增多癥、心肌梗死、糖尿病、疼痛和睡眠障礙有關(guān)，其余可能的危險因素由于其他研究并未涉及，故沒有納入Meta分析。Choi-Kwon等[15]研究結(jié)果顯示卒中后抑郁和較低單胺氧化酶A活性是女性患者與PSF相關(guān)的因素，而男性患者中只有卒中后抑郁與PSF相關(guān)；但Duncan等[27]研究結(jié)果顯示抑郁和疲勞是互相獨立的過程，兩者的時間關(guān)系還不清楚，有待進一步研究。PSF危險因素中抑郁被納入研究的次數(shù)最多，故抑郁癥可能是PSF最主要的危險因素。Ormstad等[28]和李欣等[29]的研究表明血清1L-1B與PSF有關(guān)，由于兩個研究數(shù)據(jù)類型不一樣，沒有納入Meta分析。Mahon等[26]和李欣等[29]的研究表明PSF與CRP水平有關(guān)，但Mckechnie等[30]研究表明有PSF和無PSF病例組的CRP水平?jīng)]有顯著差異，由于研究結(jié)果不同，故沒有納入Meta分析。PSF的具體機制目前尚不清楚，目前臨床研究相關(guān)危險因素也無定論，未來仍需針對目前已有的臨床結(jié)論進一步加以研究論證，以探索PSF的發(fā)病機制。

本研究的局限性：①針對某一可能危險因素的研究數(shù)量較少，因此對于本研究結(jié)果的解釋需要謹慎；②研究質(zhì)量（病例對照研究、隊列研究和橫斷面研究）較低；③納入研究的病源有社區(qū)和醫(yī)院兩種；④沒有對卒中類型以及PSF時長進行分類；⑤PSF評估的量表不同。

綜上所述，本研究的結(jié)果提示，性別（女性）、卒中前疲勞、抑郁、家庭功能障礙、mRS評分、冠心病、自理能力差、高脂血癥、鎮(zhèn)靜藥物使用是PSF的危險因素，其余相關(guān)危險因素有待更多高質(zhì)量研究予以驗證。