重復經(jīng)顱磁刺激治療卒中后認知障礙的研究進展

尹明宇，胡昔權(quán)

卒中已成為我國首位致殘/致死性疾病[1]，卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是卒中后常見并發(fā)癥，不僅增加患者的病死率，還嚴重影響患者康復進程及生活質(zhì)量，給患者、家庭和社會均帶來沉重負擔[2]。目前其治療方法雖多，但療效尚無定論。重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種新型非侵入性神經(jīng)電生理技術(shù)，已在治療精神類疾病、帕金森病、卒中后運動障礙等方面取得了較好的療效[3]。近年來，國內(nèi)外許多研究證明，rTMS對卒中后認知功能改善也有促進作用，其治療效果及作用機制逐漸成為研究熱點。《中國腦卒中后認知障礙康復專家共識》對其干預效果進行了證據(jù)評估及等級推薦，推薦采用rTMS作為輔助方法改善PSCI患者患側(cè)忽略（Ⅱ級證據(jù)，C級推薦）、記憶功能（Ⅱ級證據(jù)，C級推薦）和執(zhí)行功能障礙（Ⅲ級證據(jù)，C級推薦）[4]。

1 卒中后認知障礙概述

PSCI是指在卒中后6個月內(nèi)出現(xiàn)達到認知障礙診斷標準的一系列綜合征，包括從卒中后非癡呆型認知障礙（post-stroke cognitive impairment no dementia，PSCIND）至卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD）的不同程度的認知障礙，是血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的一種亞型[5]。PSCI的診斷必須依據(jù)認知功能測驗，且至少評估執(zhí)行功能/注意力、記憶、語言能力及視空間能力4個認知域，診斷PSCIND必須根據(jù)基于基線的認知功能減退的假設(shè)以及至少1個認知域受損，日常生活活動能力可正?；蛘咻p度受損，而診斷PSD也必須根據(jù)基于基線的認知功能減退的假設(shè)以及≥1個認知域受損，且嚴重程度影響患者日常生活[5]。Sachdev等[6]研究發(fā)現(xiàn)PSCI最常累及額葉，主要影響患者執(zhí)行功能、工作記憶能力；Jokinen等[7]發(fā)現(xiàn)卒中后約83%患者至少存在1個認知域受損，50%的患者存在≥3個認知域受損，其中執(zhí)行功能、記憶和視空間能力的受損最為常見。

早期研究認為，PSCI的發(fā)生和嚴重程度主要依賴于病灶體積，隨后又有研究指出，病灶體積不是影響認知障礙的主要原因，關(guān)鍵部位的損傷是影響PSCI的主要因素，如與認知功能相關(guān)聯(lián)的特定結(jié)構(gòu)，包括Papez回路、紋狀體環(huán)路、前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)顳葉等[8-9]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，PSCI常伴有腦白質(zhì)病變及腦微出血，腦白質(zhì)病變可作為預測認知下降程度的指標[10]。近年來，隨著功能影像學技術(shù)的不斷發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)卒中后認知功能受損不僅局限于病灶本身，還與病灶遠隔部位乃至整體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變有關(guān)，如默認網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)等[11-13]。動物實驗研究顯示，腦血流狀況不佳、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)改變、淀粉樣蛋白異常沉積、氧化應激、炎癥及凋亡均可能參與PSCI的病理生理過程[14-18]。

目前臨床治療PSCI主要采取綜合干預，即對已知危險因素的干預和預防、藥物治療及康復治療?？刂谱渲形ｋU因素，減少卒中發(fā)生，延緩卒中進展是預防PSCI的根本方式[19]。藥物治療的目的主要是延緩疾病進展、改善核心癥狀（認知障礙）及伴隨的神經(jīng)精神癥狀（如抑郁、焦慮等）[20]?？祻椭委熤饕ㄗ鳂I(yè)治療中的認知訓練及計算機輔助認知訓練（computer-assisted cognitive rehabilitation/recovery，CACR），但上述治療仍存在治療時程長、費用昂貴、患者配合度較差及療效不理想等問題。近年來，隨著rTMS作為一種無創(chuàng)且無須患者主動配合的新型神經(jīng)電生理技術(shù)在多種神經(jīng)疾病的治療上取得了肯定的療效，越來越多研究者嘗試使用不同rTMS方案用于改善PSCI，并取得了一定的效果。

2 重復經(jīng)顱磁刺激的基本原理

TMS是1985年由Barker等首創(chuàng)的一種利用脈沖磁場作用于大腦皮質(zhì)，產(chǎn)生感應電流改變皮質(zhì)神經(jīng)細胞動作電位，從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動的生物刺激技術(shù)[21]。rTMS是TMS中的一種模式，是指將磁信號以重復的形式加在皮質(zhì)上，通過產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和，使神經(jīng)元的興奮性發(fā)生長期改變的新的神經(jīng)電生理技術(shù)[22]。不同頻率的rTMS對皮質(zhì)的調(diào)節(jié)作用不同，高頻rTMS（＞1 Hz）常表現(xiàn)為興奮作用，低頻rTMS（≤1 Hz）常表現(xiàn)為抑制作用，隨著rTMS刺激串時程的改變，其興奮或抑制作用也許會發(fā)生逆轉(zhuǎn)[23]。因此，rTMS的最終效果是由刺激頻率、刺激強度、刺激串時程、刺激脈沖數(shù)、刺激部位等因素共同決定。這種重復、規(guī)律、連續(xù)的rTMS刺激產(chǎn)生的作用效應不僅發(fā)生在刺激局部，還能夠影響與其相鄰的腦區(qū)甚至遠隔腦區(qū)。除深部刺激線圈（如H形線圈、雙錐線圈），常規(guī)刺激線圈（如8字形線圈、圓形線圈）只能作用到淺層皮質(zhì)，但通過皮質(zhì)與皮質(zhì)下區(qū)域的連接能夠進一步調(diào)節(jié)皮質(zhì)下區(qū)域的興奮性，還能夠通過皮質(zhì)和深部核團的聯(lián)系，影響神經(jīng)遞質(zhì)、腦血流量、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、大腦共振頻率等，通過多種可能機制調(diào)控神經(jīng)功能[3，22]。此外，rTMS具備累積效應，即其產(chǎn)生的作用效果能夠維持至刺激結(jié)束后一段時間，主要與其調(diào)節(jié)突觸可塑性有關(guān)。神經(jīng)元之間信息的傳遞、處理、儲存及提取都依賴于突觸，突觸的形態(tài)和傳遞效能的變化稱之為突觸可塑性，其中最主要的表現(xiàn)形式為長時程增強/長時程抑制，即突觸連續(xù)高頻/低頻活動而產(chǎn)生的延續(xù)數(shù)小時甚至數(shù)日以上的突觸強度增加/抑制，最終影響神經(jīng)元的形態(tài)和功能[21]。

3 重復經(jīng)顱磁刺激對卒中后認知障礙的治療作用

3.1 執(zhí)行功能 執(zhí)行功能是大腦最高級的認知功能，能控制、整合、組織和維持其他認知能力，以實現(xiàn)特定目標的高級認知過程，包括工作記憶、抑制性控制、定勢轉(zhuǎn)換及流暢性四大要素[24]。卒中后執(zhí)行功能障礙發(fā)生率較高，急性期發(fā)生率為18.5%～75.0%[25]，慢性期為30.7%～66.0%[26]，嚴重影響患者康復訓練及日常生活。

研究發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的重要區(qū)域[27]，Rektorova等[28]對7例輕度執(zhí)行功能障礙的腦血管病患者，予左側(cè)DLPFC高頻10 Hz，100%靜息運動閾值（resting motor threshold，RMT）rTMS刺激后，發(fā)現(xiàn)患者Stroop測試、韋氏成人智力量表中數(shù)字符號分測試結(jié)果均有改善，提示高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC可改善患者執(zhí)行功能。劉遠文等[29]對卒中后36例執(zhí)行功能障礙患者（試驗組18例，對照組18例）予10 Hz，90%RMT的rTMS刺激，刺激部位為左側(cè)DLPFC，共治療4周，并于治療前后采用MMSE、威斯康星卡片分類測驗、數(shù)字符號測驗和數(shù)字廣度測驗對兩組患者進行評定，結(jié)果顯示，治療后試驗組MMSE、數(shù)字符號測驗、數(shù)字廣度測驗及威斯康星卡片分類測驗完成正確數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)及完成分類數(shù)較治療前均有改善，且改善程度優(yōu)于對照組。尹明宇等[30]對PSCI患者予左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)10 Hz的rTMS刺激，共治療4周，于治療2周及4周后采用維多利亞版Stroop測試進行執(zhí)行功能檢測，評估結(jié)果表明rTMS在刺激2周及4周后可有效改善PSCI患者的執(zhí)行功能，且刺激4周較刺激2周的效果更顯著。周婷等[31]結(jié)合磁共振波譜技術(shù)觀察rTMS對60例卒中后執(zhí)行功能障礙患者的影響，研究發(fā)現(xiàn)1 Hz、80%RMT的rTMS刺激作用于健側(cè)額葉，可提高患者洛文斯頓作業(yè)療法認知評定量表及額葉功能評定量表評分，磁共振波譜測定結(jié)果顯示N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）/肌酸（creatine，Cr）、膽堿復合物（choline，Cho）/Cr較治療前明顯提高，提示rTMS可通過影響腦內(nèi)認知功能相關(guān)神經(jīng)代謝改善卒中患者執(zhí)行功能。然而，也有研究未能得出肯定的療效，Kim等[32]對PSCI患者分別行高頻、低頻rTMS刺激2周，采用倫敦塔測試評估執(zhí)行功能，采用貝克抑郁量表評估情緒狀態(tài)，結(jié)果顯示rTMS對執(zhí)行功能無明顯改善作用，僅高頻rTMS刺激能夠改善患者的抑郁情緒。

rTMS用于治療卒中后執(zhí)行功能障礙尚處于探索階段，仍需多中心、大樣本量的隨機對照試驗明確其治療效果，并對其治療方案及作用機制進行深入研究。

3.2 記憶功能 目前，較多研究顯示，高頻與低頻rTMS均可能有助于缺血性卒中后記憶功能的恢復。何予工等[33]將32例缺血性卒中后非癡呆型血管性認知功能障礙患者隨機分組為rTMS組和對照組，2組患者均予常規(guī)藥物治療、常規(guī)康復訓練和認知功能訓練，rTMS組在此基礎(chǔ)上予DLPFC頻率為10 Hz，強度為80%～120%RMT，持續(xù)時間為4周的rTMS刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS組MoCA評分及MoCA量表中延遲回憶部分評分均較對照組顯著提高。Lu等[34]對40例（rTMS組20例，對照組20例）卒中后存在記憶障礙患者予右側(cè)DLPFC區(qū)低頻1 Hz、100%RMT rTMS刺激及偽刺激并持續(xù)4周，同時檢測刺激前后外周血BDNF濃度及BDNF Val66Met基因多態(tài)性，研究結(jié)果顯示，低頻rTMS刺激3 d后，患者MoCA、洛文斯頓作業(yè)療法認知評定量表及Rivermead行為記憶測試（Rivermead behavior memory test，RBMT）評分均有提高，且RBMT評分在刺激后2個月較對照組仍顯著提高。但該研究發(fā)現(xiàn)，予rTMS刺激后患者外周血BDNF濃度僅輕微升高，低于對照組，且兩組的BDNF Val66Met基因型未見明顯差異，提示低頻rTMS并不是通過改變外周血BDNF濃度途徑作用于卒中后記憶障礙，且BDNF Val66Met基因多態(tài)性與卒中后記憶障礙無明顯相關(guān)性。此外，Wang等[35]應用fMRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)高頻rTMS作用于側(cè)頂葉皮質(zhì)，可通過增加海馬-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的功能連接來提高記憶功能，且療效可持續(xù)至刺激后15 d。Wang等[36]通過動物研究發(fā)現(xiàn)，高、低頻rTMS均可提高血管性癡呆大鼠學習、記憶功能，可能是由于rTMS增強BDNF、N-甲基-D-天冬氨酸受體1、突觸素的mRNA和蛋白表達，改善了海馬CA1區(qū)突觸超微結(jié)構(gòu)，從而影響其突觸可塑性。

目前關(guān)于rTMS治療卒中后記憶功能障礙的研究較少，且缺乏對不同類別記憶功能障礙及記憶過程中具體環(huán)節(jié)的針對性研究，未來還需結(jié)合影像學、神經(jīng)電生理等技術(shù)進行更深入的探索。

3.3 語言能力 卒中后失語癥是由于大腦局部神經(jīng)受損導致大腦語言區(qū)及其相關(guān)區(qū)域受損造成的一種語言障礙綜合征，卒中后失語癥的發(fā)病率高達1/3[37]。然而卒中后失語癥尚無公認有效的藥物，且傳統(tǒng)的語言訓練費時費力，起效較慢，難以達到滿意的治療效果。近年來國內(nèi)外均有研究報道rTMS對卒中后失語癥有一定療效。

生理狀態(tài)下雙側(cè)大腦半球存在經(jīng)胼胝體相互抑制，處于平衡狀態(tài)，當一側(cè)大腦半球受損，其對于對側(cè)大腦半球的抑制減弱或者消失，打破了這種平衡，不利于語言功能的恢復。Hamilton等[38]應用低頻rTMS抑制左側(cè)大腦半球損傷的非流利性失語癥患者右側(cè)大腦半球后，觀察到患者的命名能力及自發(fā)言語能力均提高。

目前不同研究對雙側(cè)大腦半球在言語功能中的作用看法不一，一些研究認為干預左側(cè)大腦半球在語言功能恢復過程中作用更大，Winhuisen等[39]對9例右利手卒中患者進行PET掃描，觀察到語言功能恢復與優(yōu)勢半球語言區(qū)剩余皮質(zhì)功能重組關(guān)系較大，左側(cè)大腦半球功能網(wǎng)絡(luò)重組對失語癥患者語言功能的恢復更有利。Szaflarski等[40]對8例卒中后中重度慢性失語患者左側(cè)大腦半球Broca區(qū)予以高頻刺激后，可見患者語義流利度提高，且fMRI顯示左側(cè)額顳頂葉語言相關(guān)功能區(qū)功能活動增強。也有一些研究認為干預右側(cè)大腦半球?qū)κдZ癥的改善更有優(yōu)勢，有研究指出，大腦右側(cè)半球三角部對語言功能恢復起“阻礙”作用[41]，且有研究表示卒中后失語患者右側(cè)大腦半球輔助運動區(qū)激活可能不利于語言功能恢復[42]，因此低頻rTMS抑制右腦治療效果較佳[37，43-44]。此外，Price等[45]認為，雙側(cè)大腦半球在語言恢復中均起重要作用，當左側(cè)大腦受損面積較小，其功能重組對語言功能恢復影響較大，而當左側(cè)大腦受損面積較大時，右側(cè)大腦半球語言鏡像區(qū)功能重組對語言恢復則起著更大作用。

綜上所述，關(guān)于rTMS治療卒中后失語癥的具體方案仍需進行更深入的療效及機制探索，通過rTMS治療前后進行fMRI成像觀察大腦功能網(wǎng)絡(luò)改變可能會成為未來指導rTMS精準治療的有效手段。

3.4 視空間能力 卒中后視空間功能障礙主要表現(xiàn)為視覺空間忽略，是指腦損傷后對來自病灶對側(cè)空間的刺激不能報告、反應或定位，不能注意到來自對側(cè)的視覺、聽覺、觸覺等刺激，這些表現(xiàn)并不是因為感覺或運動障礙所導致[46]。通常，右側(cè)大腦半球后頂葉及顳上回損傷是導致視覺空間忽略的主要原因[47]。

目前，rTMS治療卒中后視空間功能障礙已被美國心臟學會/美國卒中學會指南列為Ⅱb級證據(jù)B級推薦[48]。Song等[49]對14例卒中后存在視覺空間忽略患者（rTMS組與對照組各7例）予以頻率0.5 Hz、強度90%RMT的rTMS刺激，刺激部位位于患者健側(cè)大腦的頂葉后部，連續(xù)治療2周，觀察到患者線段劃消及直線二等分測試較治療前有明顯改善。Lim等[50]將14例左側(cè)視覺空間忽略患者隨機均分為試驗組和對照組，試驗組予以左頂葉1 Hz、90%RMT的rTMS刺激，對照組僅接收常規(guī)康復治療，治療周期為10 d，治療后試驗組患者直線二等分測試明顯高于對照組。Kim等[51]對比了高頻與低頻rTMS對卒中急性期患者視覺空間忽略的療效，參數(shù)分別為高頻rTMS（10 Hz、90%RMT，作用于左側(cè)后頂葉），低頻（1 Hz、90%RMT，作用于右側(cè)后頂葉），通過治療2周發(fā)現(xiàn)，高、低頻治療組及對照組三組患者直線二等分測試均有改善，其中高頻治療組患者評分的提高較對照組有統(tǒng)計學差異，提示高頻rTMS對卒中急性期視覺空間忽略有改善作用。利用rTMS改善視覺空間忽略的機制主要與雙側(cè)半球之間注意網(wǎng)絡(luò)功能恢復有關(guān)，Corbetta等[52]通過fMRI研究發(fā)現(xiàn)，卒中后右側(cè)半球受損，會導致健側(cè)半球病理性過度興奮，打破大腦半球間平衡模式，影響雙側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的功能，這是導致視覺空間忽略的主要機制。因此，rTMS可以通過興奮受損側(cè)半球，抑制健側(cè)半球過度興奮，從而使大腦半球間相互競爭重新恢復至平衡狀態(tài)，從而改善視覺空間忽略癥狀。

雖然目前較多研究證實rTMS對卒中后視覺空間忽略的療效，但治療強度、時間等參數(shù)以及與其他方法聯(lián)合等方案仍需進一步探索。

4 重復經(jīng)顱磁刺激的安全性

rTMS作為PSCI的一種新型治療手段，其安全性也備受關(guān)注。既往有關(guān)rTMS的安全性研究認為，在相關(guān)指南推薦的治療參數(shù)范圍內(nèi)操作基本是安全的。rTMS的不良反應主要在高頻率、高強度、長時程刺激時出現(xiàn)，包括聽力改變、癲癇發(fā)作、暈厥、刺激部位局部疼痛與不適、認知或神經(jīng)心理改變、急性精神變化等[22]。

目前rTMS治療PSCI的研究尚未報道嚴重的不良反應。因此，為盡量降低rTMS治療時不良反應的發(fā)生率，治療前應注意以下幾點：病情本身與rTMS之間是否存在相互作用；rTMS與其他干預手段是否存在交互作用；藥物對rTMS是否存在潛在危害；刺激區(qū)刺激前基礎(chǔ)神經(jīng)元激活水平；孕婦與嬰幼兒的刺激方案等[3，22]。

總體而言，rTMS雖然可能會出現(xiàn)上述不良反應，但目前應用于PSCI的治療參數(shù)比較安全，其研究證據(jù)尚不夠充分，仍需開展進一步研究，臨床應用還需謹慎。

5 小結(jié)與展望

rTMS作為一種新型非侵入性電生理技術(shù)，已廣泛應用于各種神經(jīng)功能的評估與治療當中。近年來，研究顯示rTMS對PSCI有積極的治療作用，其主要通過改變卒中后大腦皮質(zhì)興奮性、改善腦組織血流、調(diào)節(jié)突觸重塑及神經(jīng)遞質(zhì)、恢復大腦功能網(wǎng)絡(luò)，從而改善大腦功能活動狀態(tài)，提高認知功能。

但目前的研究多為小樣本、單中心研究，其刺激部位、頻率、強度及時間等參數(shù)各不相同，療效與機制也尚不明確，仍需開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗，進一步明確其最佳刺激參數(shù)與治療效果。且隨著腦電圖、腦磁圖、正電子發(fā)射斷層成像及fMRI等技術(shù)的成熟，未來有望進行更深入的機制研究，為rTMS治療卒中后認知功能障礙提供更切實有力的依據(jù)。