急性缺血性卒中患者腦小血管病總負荷與靜脈溶栓治療轉(zhuǎn)歸的關(guān)系研究

卓子良，聶志余，劉淵華，鄭國將，毛相濡，劉夢，劉務(wù)朝

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）治療的關(guān)鍵在于早期血管再通、恢復(fù)血流灌注、挽救缺血半暗帶，而靜脈溶栓治療是當前AIS主要的治療手段。然而，在溶栓獲益的同時還存在梗死后出血轉(zhuǎn)化、高灌注綜合征等不良事件的發(fā)生，且臨床預(yù)后難以預(yù)判。

腦小血管指腦的小穿支動脈和小動脈（直徑40～200 μm）、毛細血管及小靜脈，由它們構(gòu)成了腦組織血供的基本單位，對腦功能的維持和調(diào)節(jié)起著重要作用。腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）泛指上述腦小血管的各種病變所導(dǎo)致的臨床、影像及病理表現(xiàn)的綜合征，在卒中、癡呆、腦老化及神經(jīng)變性疾病等發(fā)病和進展過程中均具有重要作用[1]。臨床上多以神經(jīng)影像學特征作為CSVD的觀察指標，包括腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）、腦白質(zhì)病變（white matter hyperintensities，WMH）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）、血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular spaces，ePVS）和腦萎縮。

目前的研究大多僅關(guān)注某一種CSVD表現(xiàn)對于AIS靜脈溶栓結(jié)局的影響，未重視CSVD的綜合評估對AIS靜脈溶栓治療的影響。鑒于患者可能同時存在2種甚至更多亞型的CSVD，Staals等[2]提出的基于腦MRI的CSVD總負荷評分可以整體反映腦小血管病變情況。本研究主要探討CSVD總負荷評分與AIS患者靜脈溶栓轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，收集2012年3月-2018年1月就診于同濟大學附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者。入選標準：①符合《中國急性缺血性卒中診治指南2014》[3]中AIS的診斷標準；②符合靜脈溶栓治療適應(yīng)證；③靜脈溶栓治療取得患者或者家屬的知情同意；④入院24 h內(nèi)完成多模MRI檢查（包含T1WI、T2WI、DWI、FLAIR和SWI序列），DWI顯示新發(fā)腦梗死病灶。排除標準：①同AIS靜脈溶栓禁忌證；②入院前1周有肺部感染及泌尿道感染；③既往有胃潰瘍病史的患者；④后循環(huán)梗死患者；⑤臨床資料不完整者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 記錄患者的人口學信息、基線NIHSS評分、發(fā)病至溶栓治療時間（onset to needle time，ONT）、血管相關(guān)危險因素（年齡、高血壓、糖尿病及吸煙史等）、住院期間并發(fā)癥、頭顱MRI影像學資料等。在發(fā)病后90±7 d通過卒中門診面對面/電話對患者進行常規(guī)隨訪，由受過培訓的研究者對患者進行mRS評分。所有數(shù)據(jù)均來源于同濟大學附屬同濟醫(yī)院溶栓卒中數(shù)據(jù)庫及患者住院病歷檔案。參與病例收集和錄入的人員均經(jīng)過培訓。

高血壓診斷標準參照《中國高血壓防治指南》[4]。糖尿病診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[5]。高脂血癥參照標準符合《中國成人血脂異常防治指南（2016修訂版）》[6]。

1.2.2 腦小血管病總體負荷判定標準 使用西門子公司3.0 T磁共振掃描儀對患者進行頭顱MRI檢查，由經(jīng)過培訓的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和影像科醫(yī)師共同進行CSVD總負荷評分。如有爭議，通過協(xié)商達成一致。為了全面評估腦小血管病變情況，本研究納入腦萎縮指標，CSVD總負荷評分為0～5分，總評分越高表示腦小血管病變程度越重。CSVD總負荷評分具體評分細則如下。

（1）LI：≥2個腔隙性腦梗死灶（3 mm＜直徑＜20 mm），記1分。

（2）WMH：使用Fazekas分級法[7]對WMH進行評估。腦室旁WMH評分：0分，無病變；1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。深部WMH評分：0分：無病變；1分：點狀病變；2分：病變開始融合；3分：病變大面積融合。Fazekas分級法中腦室旁WMH達到3分或深部WMH達2或3分，記1分。

（3）基底節(jié)區(qū)ePVS：根據(jù)Doubal等[8]研究使用的半定量量表將ePVS（直徑≤3 mm）評為5級。0級：0個ePVS；1級（輕度）：1～10個ePVS；2級（中度）：11～20個ePVS；3級（重度）：21～40個ePVS；4級（極重度）：≥40個ePVS?；坠?jié)區(qū)ePVS≥2級，即基底節(jié)區(qū)ePVS數(shù)量＞10個，記1分。

（4）腦萎縮：參照Farrell等[9]的評分方式對腦萎縮進行評級，將腦萎縮程度＞50%的參照對象定義為中重度腦萎縮，記1分。

（5）CMB：≥1個微出血病灶，記1分。

1.2.3 主要結(jié)局事件的定義

（1）采用mRS量表在發(fā)病后90（±7）d時對患者進行預(yù)后評估。mRS評分≤2分定義為預(yù)后良好；mRS評分≥3分定義為預(yù)后不良。

（2）AIS患者住院期間（1～15 d）新發(fā)的肺部感染、消化道出血、泌尿道感染（泌尿系統(tǒng)癥狀伴尿白細胞計數(shù)＞10個/高倍視野或菌落計數(shù)＞1×105/mL）等并發(fā)癥定義為住院期間并發(fā)癥。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P＜0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析模型分析確定預(yù)后不良、住院期間并發(fā)癥的獨立危險因素。以P＜0.05為有差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

最終納入符合入排標準的患者178例，其中男性125例（70.2%），女性53例（29.8%），平均年齡62.3±10.5歲。中重度腦萎縮者57例（32.0%）；≥2個LI者104例（58.4%）；基底核區(qū)ePVS者119例（66.9%），其中中度以上病變21例（11.8%）；CMB者41例（23.0%）。基線NIHSS評分為8（4～13）分，其中輕型卒中（NIHSS評分≤3分）34例（19.1%）。發(fā)病至開始治療時間為173.00（130.00～210.00）min。90 d預(yù)后良好128例（71.9%），預(yù)后不良50例（28.1%）。住院期間發(fā)生并發(fā)癥（肺部感染、消化道出血和泌尿道感染等）38例（21.3%）。死亡5例（2.8%），其中3例死于重癥肺炎、2例死于腦疝。CSVD總負荷評分0分44例（24.7%），1分49例（27.5%），2分50例（28.1%），3分24例（13.5%），4分10例（5.6%），5分1例（0.6%）。

2.1 急性缺血性卒中患者靜脈溶栓90 d預(yù)后的影響因素 單因素分析顯示：與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組患者年齡＞65歲、高血壓、心房顫動、糖尿病、吸煙、中重度腦白質(zhì)病變、多發(fā)性腔隙性腦梗死、CSVD總負荷評分≥3分的比例和基線NIHSS評分均高于預(yù)后良好組，差異具有統(tǒng)計學意義（表1）。

多因素Logistic分析顯示：糖尿?。∣R 2.919，95%CI 1.044～8.162，P=0.041），吸煙（OR 7.752，95%CI 2.300～26.192，P=0.001），心房顫動（OR 6.553，95%CI 1.733～24.785，P=0.006），基線NIHSS評分（OR 1.354，95%CI 1.224～1.497，P＜0.001），CSVD總負荷評分≥3分（OR 3.787，95%CI 1.127～12.728，P=0.031）是AIS患者靜脈溶栓預(yù)后不良的獨立危險因素。高血壓（P=0.354）、中重度腦白質(zhì)病變（P=0.34）、多發(fā)性腔隙性腦梗死（P=0.358）、年齡＞65歲（P=0.828）不是患者90 d預(yù)后的獨立影響因素。

2.2 腦小血管病變與靜脈溶栓患者住院期間并發(fā)癥的關(guān)系 單因素分析表明：與無并發(fā)癥組相比，并發(fā)癥組患者年齡＞65歲、心房顫動、糖尿病、多發(fā)性腔隙性腦梗死、中重度腦萎縮、CSVD總負荷評分≥3分的比例和基線NIHSS評分均高于無并發(fā)癥組，差異具有統(tǒng)計學意義（表2）。

多因素Logistic分析發(fā)現(xiàn)：CSVD總負荷評分≥3分（OR 4.643，95%CI 1.562～13.801，P=0.006）、基線NIHSS評分（OR 1.266，95%CI 1.163～1.377，P＜0.001）是靜脈溶栓患者住院期間發(fā)生并發(fā)癥的獨立危險因素。年齡＞65歲（P=0.938）、糖尿?。≒=0.140）、心房顫動（P=0.366）、多發(fā)性腔隙性腦梗死（P=0.240）、中重度腦萎縮（P=0.107）不是患者住院期間并發(fā)癥的獨立影響因素。

3 討論

本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，CSVD總體負荷與AIS靜脈溶栓患者90 d不良預(yù)后、住院期間并發(fā)癥密切相關(guān)。既往研究大多數(shù)僅限于研究單一的CSVD影像學特征，如腦白質(zhì)病變嚴重程度與卒中后神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)[10]；CMB可增加AIS患者溶栓后臨床不良轉(zhuǎn)歸風險及癥狀性出血轉(zhuǎn)化的風險[11]；基底核區(qū)ePVS與高血壓導(dǎo)致的血管損害相關(guān)，其中嚴重病變者（基底核區(qū)病變數(shù)量＞20）與卒中的復(fù)發(fā)相關(guān)[12]。單一的CSVD影像學特征并不能有效預(yù)測靜脈溶栓患者臨床轉(zhuǎn)歸情況，而CSVD總負荷評分能更好地反映全腦小血管病變負荷情況，有望用于對卒中單元靜脈溶栓患者不良預(yù)后及住院期間并發(fā)癥的評估與預(yù)測研究。

近年來國內(nèi)外對CSVD總負荷評分較為關(guān)注。Lau等[13]將CSVD總體負荷作為影像學標志物預(yù)測非致殘性和致殘性復(fù)發(fā)性卒中，CSVD總負荷評分越高則AIS復(fù)發(fā)率越高；Arba等[14]的研究顯示，CSVD總負荷評分2～3分的AIS患者溶栓后約半數(shù)轉(zhuǎn)歸不良或在90 d內(nèi)死亡；朱慧等[15]發(fā)現(xiàn)CSVD總體負擔與大動脈粥樣硬化型卒中患者90 d預(yù)后密切相關(guān)。但目前國內(nèi)外關(guān)于CSVD總負荷評分在靜脈溶栓人群中的研究尚少。本研究經(jīng)多因素Logistic回歸分析表明，CSVD總負荷評分≥3分是AIS患者靜脈溶栓90 d不良預(yù)后的獨立危險因素，說明全腦小血管病變的嚴重程度會影響靜脈溶栓患者的短期預(yù)后。

表1 入組患者按90 d不同預(yù)后分組的基線資料比較

表2 入組患者按有無并發(fā)癥分組的基線資料比較

臨床上AIS患者特別是重癥患者容易出現(xiàn)如肺部感染、泌尿感染和消化道潰瘍等并發(fā)癥，但目前國內(nèi)外關(guān)于腦小血管病變與卒中后并發(fā)癥相關(guān)研究尚少，它們之間的聯(lián)系尚不明確。本研究從CSVD角度，探討CSVD的嚴重程度與住院期間并發(fā)癥的關(guān)系。結(jié)果顯示CSVD總負荷評分≥3分是AIS靜脈溶栓患者住院期間發(fā)生并發(fā)癥的獨立危險因素。

CSVD影響靜脈溶栓患者臨床預(yù)后的機制可能包括：①卒中的功能恢復(fù)涉及廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過替代受損的結(jié)構(gòu)和建立新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以改變功能受損狀態(tài)，嚴重CSVD對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、腦血管自動調(diào)節(jié)能力及側(cè)支循環(huán)代償功能損害會影響卒中預(yù)后轉(zhuǎn)歸[13]；②CSVD負荷高也與神經(jīng)變性疾病有關(guān)，如阿爾茨海默病，導(dǎo)致日常生活自理能力的下降，這會進一步影響卒中二級預(yù)防藥物的規(guī)律使用及康復(fù)訓練的依從性，使并發(fā)癥發(fā)生率的增加[16-17]；③總CSVD常伴隨高血壓、糖尿病、高齡和心房顫動等血管危險因素，這些因素也與卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生密切相關(guān)[18]；④CSVD負荷較大的患者多具有高齡的特點，高齡可能會造成心肺功能儲備下降、臥床比例的上升，進而導(dǎo)致住院期間并發(fā)癥的發(fā)生；⑤多發(fā)性腔隙性腦梗死累及皮質(zhì)核束、錐體外通路、皮質(zhì)腦室周圍連接時可引起卒中后吞咽障礙導(dǎo)致肺部感染的發(fā)生率增高；腦白質(zhì)疏松是大腦功能減退的重要病理改變，與卒中后肺炎的發(fā)生情況密切相關(guān)[19]。

綜上所述，CSVD總負荷評分有望作為預(yù)測AIS靜脈溶栓治療預(yù)后的工具，在未來的臨床研究中對危險分層有幫助。本研究尚存在以下不足：①本研究是回顧性單中心研究，樣本量較??；②沒有排除既往卒中遺留有后遺癥的患者；③沒有校正一些潛在的混雜因素，如腦梗死體積、顱內(nèi)外動脈狹窄/閉塞、卒中后二級預(yù)防及后續(xù)康復(fù)和護理等情況。