昆仙膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎?、羝诘鞍啄虻呐R床效果

王慧敏 吳毅偉 陳祉嫻

[摘要] 目的 探討昆仙膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎?、羝诨颊叩鞍啄虻呐R床效果。 方法 選取2018年1月～2019年1月河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)院住院的糖尿病腎?、羝诨颊?1例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組30例予纈沙坦治療，觀察組31例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用昆仙膠囊治療。兩組患者的治療療程為3個(gè)月。觀察兩組患者治療前后24 h尿蛋白定量，腎功能指標(biāo)[血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）]，肝功能指標(biāo)[血漿白蛋白（Alb）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]及外周血白細(xì)胞（WBC）的變化，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療前，兩組患者24 h尿蛋白定量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組患者24 h尿蛋白定量均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。兩組患者治療前后組內(nèi)、組間BUN、Scr、Ccr、Alb、ALT、AST、WBC水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重副作用而需要停藥者。 結(jié)論 昆仙膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎?、羝谂R床效果確切，可有效降低糖尿病腎病患者蛋白尿水平，從而能更好地保護(hù)腎功能，其安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 昆仙膠囊;纈沙坦;糖尿病腎病;蛋白尿

[中圖分類號(hào)] R587.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（a）-0156-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Kunxian Capsules combined with Valsartan in the treatment of diabetic nephropathy stage Ⅳ proteinuria. Methods Sixty-one patients with diabetic nephropathy stage Ⅳ admitted to Tangshan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hebei Province from January 2018 to January 2019 were selected. According to the random number table method， they were divided into the control group and the observation group. Thirty patients in the control group were treated with Valsartan， and thirty-one patients in the observation group were treated with Kunxian Capsules on the basis of the control group. The treatment course of the two groups was 3 months. The changes of quantitative comparison of 24-hour urinary protein ， renal function index（blood urea nitrogen [BUN]， serum creatinine [Scr]， endogenous creatinine clearance rate [Ccr]）， liver function index （plasma albumin [Alb]， alanine aminotransferase [ALT]， aspartate aminotransferase [AST]） and peripheral blood leukocyte （WBC） of the two groups before and after treatment were observed and the adverse reactions were monitored. Results Before treatment， the quantitative comparison of 24-hour urinary protein between the two groups was not statistically significant difference （P > 0.05）. After treatment， the quantitative comparison of 24-hour urinary protein in both groups was lower than that before treatment， and the observation group was lower than the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. There were no statistically significant differences in BUN， Scr， Ccr， Alb， ALT， AST and WBC levels between the two groups before and after treatment （P > 0.05）. No serious side effects were found that required drug withdrawal. Conclusion Kunxian Capsules combined with Valsartan is effective in the treatment of diabetic nephropathy stage Ⅳ， which can effectively reduce the level of patients with diabetic nephropathy proteinuria， so as to better protect renal function， and its safety is good， worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Kunxian Capsules; Valsartan; Diabetic nephropathy; Proteinuria

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要病因。而大量蛋白尿是加劇DN腎小球硬化、腎功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此減少尿蛋白的排出對(duì)于延緩DN的進(jìn)展具有重要的意義[1-2]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及其受體拮抗劑（ACEI/ARB）在DN的應(yīng)用中已成為共識(shí)，但單一用藥效果并不十分理想。不少學(xué)者仍在積極尋找更有效的方法，其中富有中醫(yī)藥特色的雷公藤屬中藥以其獨(dú)特的作用受到關(guān)注，但此類藥物已確知的肝腎、生殖毒性在一定程度上阻礙了其廣泛應(yīng)用[3]。昆仙膠囊為雷公藤屬中藥系列的第三代升級(jí)制劑，是以昆明山海棠、仙靈脾、菟絲子、枸杞子為主要成分的中成藥，旨在通過(guò)加入補(bǔ)腎填精的中藥拮抗雷公藤的肝腎及生殖毒性，發(fā)揮增強(qiáng)雷公藤藥效，同時(shí)降低不良反應(yīng)的作用[4]。本研究觀察了昆仙膠囊聯(lián)合纈沙坦對(duì)糖尿病腎?、羝诘鞍啄虻挠绊?，對(duì)其臨床治療效果及不良反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2019年1月唐山市中醫(yī)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）腎病科住院接受治療的DN患者61例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分成觀察組和對(duì)照組。觀察組31例，男17例，女14例;年齡31～73歲，平均（58.4±6.3）歲;糖尿病病程6.0～14.5年，平均（11.6±2.4）年。對(duì)照組30例，男16例，女14例;年齡29～74歲，平均（57.6±5.5）歲;糖尿病病程5～14年，平均（10.8±2.6）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合王海燕《腎臟病學(xué)》第2版制定的DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及國(guó)際公認(rèn)的Mogensen的DN分期診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ期者[6];②尿蛋白定量>1.5 g/24 h，腎功能水平在正常范圍，即血肌酐（Scr）<132 μmol/L;③依從性好，能配合完成本研究;④患者對(duì)本研究知情，簽訂同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性及其他繼發(fā)性腎臟疾病者;②嚴(yán)重心臟、肝臟疾病者;③血白細(xì)胞（WBC）<4.0×109/L者;④參與其他相關(guān)研究者。

1.3 治療方法

兩組患者均給予飲食控制（優(yōu)質(zhì)低蛋白0.6～0.8 kg/d糖尿病飲食），降糖藥物口服治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)時(shí)換用胰島素，使空腹血糖控制在5.6～7.1 mmol/L，餐后2 h血糖<11.1 mmol/L;高脂血癥者予他汀類降脂藥;高血壓者采用鈣離子拮抗劑使血壓控制在120～140/70～90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）;伴水腫者予呋塞米利尿等對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，規(guī)格：80 mg，生產(chǎn)批號(hào)：X2299、X2330）80～160 mg，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合昆仙膠囊（廣州陳李濟(jì)藥廠，規(guī)格：0.3 g，生產(chǎn)批號(hào)：h31003、j31004）0.6 g口服，3次/d。兩組患者均在治療3個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后24 h尿蛋白定量，腎功能指標(biāo)[尿素氮（BUN）、Scr、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）]，肝功能指標(biāo)[血漿白蛋白（Alb）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]及外周WBC的變化（全部用貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定）。記錄兩組患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間治療前后比較用獨(dú)立t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后24 h尿蛋白定量、腎功能檢測(cè)指標(biāo)的變化比較

治療前，兩組患者24 h尿蛋白定量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組患者24 h尿蛋白定量均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。兩組患者治療前后組內(nèi)、組間BUN、Scr、Ccr水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后肝功能、外周WBC的變化比較

兩組患者治療前后組內(nèi)、組間Alb、ALT、AST、WBC水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

對(duì)照組3例患者出現(xiàn)胃脘不適，加用泮托拉唑等藥物后癥狀消失。2例肝功能輕度升高，1例白細(xì)胞減少，分別加用保肝及升白藥物治療后好轉(zhuǎn)，均未退出治療。1例出現(xiàn)皮膚色素沉著，未停藥。觀察組2例患者出現(xiàn)胃脘不適，加用泮托拉唑等藥物后癥狀消失。3例肝功能輕度升高，加用保肝藥物治療后好轉(zhuǎn)，未退出治療。無(wú)1例出現(xiàn)白細(xì)胞減少。1例出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)，未停藥。兩組患者中均無(wú)WBC計(jì)數(shù)低于3.0×109/L者。

3 討論

DN的發(fā)生進(jìn)展是眾多因素共同作用的結(jié)果，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統(tǒng)的活化、糖代謝紊亂、炎癥機(jī)制、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、足細(xì)胞損傷、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激等多個(gè)環(huán)節(jié)[7-8]。DN主要病理的表現(xiàn)是腎小球的硬化，主要臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高血壓、腎臟形態(tài)和功能受損。其中大量蛋白尿是DN最具特征性和最主要的臨床表現(xiàn)，是糖尿病腎損害持續(xù)進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，因此，有效地減少尿蛋白的丟失是延緩DN發(fā)展的重要治療措施。目前西醫(yī)治療以控制血糖、血壓達(dá)標(biāo)，調(diào)脂為主，以及使用ACEI、ARB等。纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，是治療DN的基礎(chǔ)和一線用藥[9-10]，其降尿蛋白的機(jī)制可能是通過(guò)阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合，阻止AngⅡ誘導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)，通過(guò)保護(hù)腎小球足細(xì)胞，改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性，使大孔變小，減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，同時(shí)擴(kuò)張腎小球出入球動(dòng)脈，導(dǎo)致腎小球內(nèi)高壓下降，改善血管內(nèi)皮功能等，可有效減少尿蛋白的排泄。研究報(bào)道證實(shí)了應(yīng)用該藥能夠有效減少DN患者尿蛋白排泄，保護(hù)腎臟[11-12]。本研究亦證實(shí)了纈沙坦在治療后24 h尿蛋白較治療前改善。

循證醫(yī)學(xué)表明炎癥和免疫受損在DN的發(fā)生進(jìn)展過(guò)程中有重要作用[13]，因此抗炎、免疫抑制是治療本病的重要措施之一。昆仙膠囊為雷公藤中藥系列的第三代升級(jí)復(fù)方制劑，由昆明山海棠、仙靈脾、菟絲子、枸杞子4味中藥的提取物組成，具有強(qiáng)精祛風(fēng)除濕、補(bǔ)腎養(yǎng)血通絡(luò)的功效。昆仙膠囊的主要有效成分昆明山海棠，又名火把花、紫金皮，味苦、辛，性微溫，具有祛風(fēng)除濕、活血解毒之功效，為衛(wèi)矛科雷公藤屬。與中藥的雷公藤含有較多相同的成分，具有較強(qiáng)的抗炎、細(xì)胞及體液免疫抑制、細(xì)胞因子拮抗、保護(hù)腎臟等作用[14-16]。通過(guò)仙靈脾、菟絲子、枸杞子的配伍意在加強(qiáng)免疫抑制作用，同時(shí)拮抗對(duì)肝腎、造血及生殖系統(tǒng)的影響。楊麗平等[17]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，昆仙膠囊可減少C-BSA誘導(dǎo)的大鼠腎炎模型的尿蛋白排泄，抑制系膜基質(zhì)增生、系膜細(xì)胞增殖，改善腎小球硬化及球囊黏連等病理改變，電鏡發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊可以減輕上皮下電子致密物的沉積以及足突的融和，此作用與激素相當(dāng)，但沒(méi)有激素影響生長(zhǎng)發(fā)育的副作用，大鼠的一般狀態(tài)及藥物耐受性好。嚴(yán)美花等[18]證實(shí)昆仙膠囊對(duì)阿奇霉素誘導(dǎo)的大鼠腎病綜合征有良好的治療作用，其作用機(jī)制與減少尿蛋白有關(guān)。臨床研究亦顯示昆仙膠囊臨床上被運(yùn)用于狼瘡性腎炎、過(guò)敏性紫癜性腎炎、慢性腎小球腎炎、原發(fā)性膜性腎病、腎病綜合征等各種腎小球疾病的治療，可有效改善患者機(jī)體的免疫狀況，增加腎血流量，減少腎小球基底膜漏過(guò)蛋白，增加腎小管重吸收作用，從而減少尿蛋白的排泄[19-25]。但關(guān)于昆仙膠囊治療DN鮮見(jiàn)報(bào)道，因此本研究采用昆仙膠囊聯(lián)合纈沙坦治療DN，結(jié)果顯示對(duì)照組和觀察組治療后24 h尿蛋白定量均較治療前降低，但觀察組在降低24 h尿蛋白水平方面優(yōu)于對(duì)照組，兩組患者治療前后組內(nèi)、組間BUN、Scr、Ccr、Alb比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。需提到的是觀察組隨著尿蛋白的大量減少，血漿白蛋白有上升趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），這可能與雷公藤制劑直接的免疫抑制作用，肝功能合成障礙等有關(guān)，此與文獻(xiàn)報(bào)道一致[26]。本研究結(jié)果提示，昆仙膠囊聯(lián)合纈沙坦治療DN可明顯減少尿蛋白排泄，改善腎臟的病理?yè)p傷，保護(hù)腎功能，具有延緩DN進(jìn)展的作用，為臨床治療DN提供了新手段。

昆仙膠囊副作用主要有肝功能異常、白細(xì)胞減少、胃腸功能紊亂、女性月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)、男子精子減少等。本研究中僅5例患者出現(xiàn)輕度肝損害，5例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)皮膚色素沉著，1例出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，無(wú)WBC計(jì)數(shù)低于3.0×109/L者，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而需要停藥者，提示采用昆仙膠囊治療DN是安全可行的。

由上可見(jiàn)，昆仙膠囊聯(lián)合纈沙坦降低DN患者尿蛋白水平作用明顯，從而能更好地保護(hù)腎臟，且副作用少，值得臨床進(jìn)一步推廣使用。但具體作用機(jī)制還有待于更深入地探討，確切的療效還需要大樣本隨機(jī)對(duì)照的臨床研究進(jìn)一步去證實(shí)。相信未來(lái)昆仙膠囊聯(lián)合纈沙坦在治療DN領(lǐng)域?qū)⒌玫桨l(fā)展，為DN患者帶來(lái)更多利處。

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（收稿日期：2019-11-27 ?本文編輯：顧家毓）