出血熱“超級大國”往事

宋春丹

20世紀80年代初，隨著聯產承包責任制的推行，中國農村糧食連年豐收。到1984年，中國已劃時代地出現“賣糧難”的問題。

與此同時，全國流行性出血熱發(fā)病率急劇升高。

流行性出血熱（epidemic hemorrhagic fever，EHF），又叫腎綜合征出血熱，是由漢坦病毒引起的急性傳染病。

中國成為流行性出血熱的超級大國，集中了全世界85%的病例。80年代疫情上升的主要原因，是農民在家里儲糧，以致老鼠泛濫，家鼠型EHF因此蔓延。

1983年，衛(wèi)生部成立了EHF專題委員會，時任中國醫(yī)學科學院流行病學微生物學研究所副研究員汪誠信是30多位委員之一。他告訴記者，那時鄧小平辦公室經常收到群眾來信，反映糧食有了，但老鼠太多，請求國家支持滅鼠工作。有時，一天就收到二十多封來信。

中央加強了EHF的防治工作力度。這年12月，中國醫(yī)學科學院病毒學研究所、流行病學微生物學研究所等被劃分出來，單獨成立了中國預防醫(yī)學中心。1986年，中心更名為中國預防醫(yī)學科學院，即中國疾控中心的前身。

千面病毒

中國的流行性出血熱始于1955年秋冬，在內蒙古大興安嶺林區(qū)與陜西秦嶺北坡山區(qū)首次暴發(fā)。衛(wèi)生部派專家去做流行病調查，根據此前日本發(fā)表的論文，推測是流行性出血熱。

1915年第一次世界大戰(zhàn)時，在法國的英軍部隊中首次暴發(fā)這種疾病，稱為“腎水腫”。20世紀30年代，該疾病攻擊了入侵中國東北的日本軍隊，根據發(fā)病地區(qū)被稱為“孫吳熱”“二道崗熱”，1942年被命名為“流行性出血熱”。二戰(zhàn)期間，在斯堪的納維亞半島服役的德國士兵也難逃厄運，患了“傳染性腎衰竭”。朝鮮戰(zhàn)爭時，約3000名聯合國軍士兵染病，美國軍人患病的也不少，死亡400人。這種疾病每出現一次就換個名稱，這次叫“高麗出血熱”。那些戰(zhàn)壕中，無一例外都有大量的老鼠。

新中國出現流行性出血熱后，全國各個科研單位競相開始病毒分離工作，但一直無果。

1956年的一天，上海華山醫(yī)院傳染病科收治了一位高燒不退的患者。他全身出血，腎臟衰竭，很快不治而亡。住院部醫(yī)師王嘉瑞和科主任、主治醫(yī)師都判斷患者死于重癥敗血癥。

這是一位沒有家屬的上海郊縣農民，死后無人認領。尸體解剖后的病理結果顯示，與敗血癥臨床特征相似的流行性出血熱才是其致死病因。

這是王嘉瑞第一次見到流行性出血熱病例，也是上海市發(fā)現的第一例流行性出血熱病例。華山醫(yī)院將情況匯報給上海市衛(wèi)生局后，被指定為上海市唯一出血熱定點醫(yī)院。華山醫(yī)院傳染科開始收治越來越多的流行性出血熱患者。

1959年，疫情在安徽淮河水利工地上暴發(fā)。安徽省六安市霍邱縣疫情嚴峻，這里衛(wèi)生條件差，有大量從事水利工程的民工。專門為這些民工開辦的醫(yī)院里擠滿了幾百例出血熱患者。應安徽省請求，上海市組織了一支醫(yī)療隊前往支援，王嘉瑞是其中唯一的臨床醫(yī)生。

幾乎每天傍晚，醫(yī)院都會新增五六位患者，大多已休克。為了搶救及時，王嘉瑞建議醫(yī)院將病房墻壁打通，即便如此，經常通宵達旦忙碌也搶救不過來。在治療中，王嘉瑞參考了美國相關文獻中的激素治療法。

有些病人出血嚴重，吐血或流鼻血不止，有時能接滿一大碗血。當時只能用針灸止血，如果無效就要開刀動手術，醫(yī)院不得不聯系賣血名單上的農民提供血漿。

白天，王嘉瑞帶領五六位醫(yī)生組織搶救，晚上和其中一位醫(yī)生值班留守。為避免突發(fā)狀況，他把辦公桌搬到病房里，全天候嚴密觀察病人。由于搶救及時，死亡率降至3%以下。

50年代，全國發(fā)生病例3000多例，每年確診幾百例。王嘉瑞每年都要去安徽、江西、浙江等地的基層醫(yī)院支援搶救，并開展科研工作，摸索治療方案。

捕鼠記

1964年，助理研究員汪誠信隨中國醫(yī)學科學院流行病學微生物學研究所醫(yī)學昆蟲動物室主任張宗葆奔赴安徽，做流行性出血熱宿主及媒介調查。

當時，南京部隊進駐安徽西部湖泊地區(qū)，興建農場，圍湖造田。這里地處淮河下游南岸，地勢低洼。部隊住工棚，一部分人員睡地鋪，鋪用在當地購買的稻草，室內和工地有大量老鼠。40多個連隊中，先后有82人感染了流行性出血熱。

進入60年代，流行性出血熱的年度確診病例上升至數以千計。安徽省一直是疫情重災區(qū)，對這次病例的集中出現高度重視，專門邀請醫(yī)科院流研所前往調查。

醫(yī)科院流研所前身為衛(wèi)生部流行病學研究所，成立于1952年，主要任務是做反細菌戰(zhàn)工作和烈性傳染病防控。研究所位于北京小湯山，不掛牌，雙重門禁，前不著村后不著店，成立近三十年還不為當地老百姓所知（只知道這里是北京昌平“流字5號”）。1956年，該所更名為北京流行病學研究所。按照蘇聯模式，地方和部隊都設有流行病學研究所，為了相區(qū)別，北京流行病學研究所于1957年再次更名為中國醫(yī)學科學院流行病學微生物學研究所。

汪誠信告訴記者，當時對于流行性出血熱的宿主和傳播機制觀點不一，因為尚未成功分離病毒，所以都缺乏實驗證據。根據經驗，基本確信與老鼠有關，是哪種老鼠也很難判斷，初步懷疑是學名叫黑線姬鼠的田鼠。通過滅鼠試驗發(fā)現，消滅黑線姬鼠能夠降低發(fā)病率。

黑線姬鼠習慣在晚上活動，在安徽的近兩個月時間里，汪誠信定期帶兩三個人，晚飯前出去放捕鼠夾，早上收捕鼠夾。每人分工管100個捕鼠夾，在田埂或溝渠邊每間隔5米放置一個。

為控制流行性出血熱，滅鼠必須符合剩余密度低、處理面積大、維持時間長這三點要求。滅鼠工作做完后要布設鼠夾檢查，平均100個夾子打到的老鼠不超過一只才達到要求。

當時國內大部分地區(qū)都滿足不了這些要求，滅鼠技術多年也沒有重大突破，最多只能滅掉百分之三十至五十的老鼠，不足以控制病情。

七十年代，流行性出血熱發(fā)病率繼續(xù)升高，年度確診病例上萬。

中國Ⅰ型和中國Ⅱ型

1976年6月，杭長壽被從乙腦病毒室調至流研所出血熱室，做宋干副教授的副手。一天，出血熱室收到研究所情報人員郭教授送來的一張小卡片（內部消息），說是韓國和美國合作成功分離到了流行性出血熱病毒。

當時國家鼓勵“開門辦科研”，號召到基層去，到農村去。宋干和杭長壽去了陜西周至縣終南公社衛(wèi)生院，每天捕鼠和采集病人血樣。由于缺少防護，兩人先后感染重型出血熱，差點送了命，一個月后用激素成功退燒。

1978年，他們此前獲知的內部消息被正式發(fā)表：韓國科學家李鎬汪、李平佑和美國CDC特殊病原室主任合作，從韓國疫區(qū)捕獲的黑線姬鼠肺組織中分離出病毒，并根據分離地點（漢坦河）將其命名為漢坦病毒。

1981年后，流行性出血熱被衛(wèi)生部列為全國重點科研項目，得到各方面支持。

這年初夏，河南和山西沿黃河地區(qū)暴發(fā)了疑似流行性出血熱。杭長壽等趕赴疫區(qū)調查，在排除了十余種病毒性出血熱的可能后，推測可能是由褐家鼠引起的一種輕型出血熱。

江蘇等地則暴發(fā)了由黑線姬鼠引發(fā)的疫情。12月，杭長壽從江蘇丹陽捕獲的黑線姬鼠第9號陽性肺標本中分離到了A9株病毒，被世界衛(wèi)生組織參考中心收錄，公認為中國Ⅰ型病毒代表株（又稱姬鼠型病毒）。這是中國首次成功分離到流行性出血熱病毒。

1982年，杭長壽又從河南提供的第22號鼠肺標本中成功分離了R22株病毒，被世界衛(wèi)生組織參考中心收錄，公認為中國Ⅱ型病毒代表株。

而且杭長壽還與同事首次證明，A9和R22兩種病毒是不同血清型的出血熱病毒，分別為野鼠型和家鼠型。黃河地區(qū)的疫情為家鼠型流行性出血熱的首次暴發(fā)。

日后的流行病學調查結果證實，很多疫區(qū)的確存在家鼠型和野鼠型兩種不同類型的流行性出血熱。1981年前，發(fā)病高峰一般在11月至12月，為野鼠型出血熱。1981年后，一些疫區(qū)的發(fā)病高峰在3月至5月，為野鼠型和家鼠型混合型。黑線姬鼠是農業(yè)區(qū)野外感染的重要傳染源，大林姬鼠為東北林區(qū)的重要傳染源，褐家鼠為城市和農村居民區(qū)感染的重要傳染源。

此后，日本、美國和韓國也意識到家鼠型流行性出血熱的存在，此前這些國家都沒有家鼠型病例報告。家鼠型出血熱病毒被命名為漢城病毒。

分水嶺

80年代改革開放后，全國家鼠和野鼠密度持續(xù)上升，全國流行性出血熱發(fā)病率急劇升高，很多地方暴發(fā)了家鼠型出血熱，疫情從農村蔓延到城市。

1983年，衛(wèi)生部在安徽省合肥市主持召開了EHF專題委員會成立會議暨全國EHF防治工作座談會，確定建立42個全國EHF監(jiān)測點。除青海和臺灣外，其他地區(qū)均有疫情記載。

1986年，流行性出血熱年度確診病例11.5萬例，達到最高峰。流行性出血熱成為中國除病毒性肝炎外危害最大的病毒性疾病。

6月上旬，國務院在中南海召開全國滅鼠和流行性出血熱防治工作會，部署在全國城鄉(xiāng)開展全民性滅鼠活動。這次會議規(guī)格空前，國務院副總理萬里、中央愛衛(wèi)會主任廖漢生等到會。

不久，國務院辦公廳又先后兩次召集有關部委開協調會，確定由中央愛衛(wèi)會負責指導全國滅鼠工作;衛(wèi)生部門負責疫區(qū)滅鼠工作的技術指導、患者的醫(yī)療救護等;農牧漁業(yè)、城建、商業(yè)部門做本系統(tǒng)的滅鼠工作;化工部門負責研制生產高效優(yōu)質、低毒價廉的滅鼠藥物;輕工部門負責研制新型輕便、實用價廉的捕鼠器械;國家科委組織疫苗及防治新技術的科研攻關。

滅鼠經費不足的問題也較好解決了。據不完全統(tǒng)計，1986年和1987年共籌集滅鼠經費1.72億元，其中各級財政撥款4212.93萬元，企事業(yè)單位和群眾自籌1301億元。

汪誠信說：“老大難，老大一到就不難。這次會議是分水嶺，有了尚方寶劍，各地各部門全力組織工作，EHF的確診病例和死亡病例逐年下降?！?/p>

會后，群眾性滅鼠高潮很快被掀起。尤其山東的積極性很高，十分重視除四害工作，全國第一個國家級衛(wèi)生城市就是山東威海。

經過滅鼠，1986年下半年的病例數比1985年同期下降12.36%。1987年，全國發(fā)病人數比1986年同期再下降46.6%。病死率也明顯下降，50年代至70年代全國平均病死率波動在8.20%—10.50%之間，80年代以后降低到3.29%。

國際交流

1984年，杭長壽作為訪問學者去美國CDC特殊病原室進修，課題是漢坦病毒分子生物學。他告訴記者，當時CDC非常歡迎中國同行去進修，因為等于有了免費勞力。

特殊病原室主任約瑟夫·麥克科密克和后來成為他夫人的蘇珊·費希爾-霍克是世界頂級病毒學家，也是《第四級病毒》的作者。這對“病毒獵手”工作很忙，經常去非洲、歐洲出差，很少留在CDC。1985年感恩節(jié)，麥克科密克邀請杭長壽和同在CDC訪學的流研所出血熱室的孔令雄去家里吃飯，看橄欖球。杭長壽看不懂，麥克科密克就熱心給他講解。

1985年，在美國的杭長壽接待過前來訪問的中國預防醫(yī)學科學院副院長曾毅和病毒所所長侯云德。1986年，衛(wèi)生部部長崔月犁訪問美國CDC，在參觀特殊病原室時，杭長壽是“向導”。

在特殊病原室，工作所需要的設備、試劑、材料，申請后馬上就可以訂購，幾天后就可以收到。價值千元的聚合酶可以直接取用，當時在中國國內，使用聚合酶要從美國或德國進口，至少幾周才能收到。一直到“863計劃”實施，國內科研經費才有所改善，SARS后情況進一步好轉。

杭長壽在準P3實驗室培養(yǎng)了很多病毒，并且做出了符合分子生物學高要求的純化病毒。由于缺乏條件和設備，這項工作當時在國內無法開展。

杭長壽還做出了血熱病毒三個片段L、M和S及一個核蛋白和兩個糖蛋白G1、G2的圖譜，以及純化病毒的電鏡照片。這些成果都被病毒學家、中國工程院院士洪濤采用到出血熱病毒電鏡圖譜中。

1986年7月，杭長壽因身體原因不得不終止進展順利、成果頗豐的工作，提前結束訪學回國，這讓他感到非常可惜：“這個研究成果本來可以是世界前列的。”

他回國后不久，蘇珊·費希爾-霍克第一次來到中國考察流行性出血熱。

春秋兩季稻熟后是出血熱高峰期。為了證實稻收和發(fā)病之間的關聯，以及找出春秋兩季發(fā)病差異的解釋，蘇珊與上海第一醫(yī)科大學流行病學專家徐志一取得聯系，來到中國考察。此前，徐志一與美國CDC有多年的交流合作。

在徐志一的安排下，蘇珊考察的第一站，選在了王嘉瑞從1977年起每年都要去支援救治的浙江省天臺縣。

1986年初冬，蘇珊隨上海第一醫(yī)科大學教授徐肇玥和王嘉瑞等從上海出發(fā)。為了讓蘇珊看看蔣介石的家鄉(xiāng)奉化溪口，特地安排坐船南下，經過寧波再去天臺。

王嘉瑞記得，那時天臺縣幾乎沒出現過外國人，所以他們一到醫(yī)院大門口，大家都圍過來盯著蘇珊看。

進入醫(yī)院，他們戴好帽套、口罩，穿上罩衣，首先參觀了傳染病病房。兩層樓收治的都是出血熱患者，按出血熱的五個階段分設五期病房。初期病房的病人都有這階段的典型癥狀：發(fā)熱、雙頰潮紅、雙眼窩四周腫脹，口腔和腋窩都可以看到瘀斑，那是血管受到損害的結果;二期病人全都處于休克狀態(tài);三期病人喪失了腎功能，進入少尿期;四期病人進入多尿期，但腎功能尚不全;五期病人的情況開始穩(wěn)定轉好。

看完病房，蘇珊被送到距醫(yī)院十分鐘車程的賓館。由于少有外賓，賓館平時一直關閉，蘇珊入住后，整個賓館幾乎只為她一人服務。

此后兩個星期，王嘉瑞每天吃完早飯，就準時八點鐘坐醫(yī)院的車去接蘇珊。天臺縣醫(yī)院沒有空調，冬天濕冷，蘇珊有時會穿上皮大衣在實驗室做實驗，有時會換上白大褂和王嘉瑞一起查房。她做實驗的血清標本都由王嘉瑞提供，王嘉瑞覺得她很專業(yè)，工作效率很高，記筆記的速度也很快。

這期間，危重病人經過搶救都轉危為安，沒有出現患者死亡。蘇珊對這一點表示欽佩。

兩周后，蘇珊離開天臺。王嘉瑞則留下繼續(xù)為期三個月的治療工作。

在徐志一的陪同下，蘇珊又去了江蘇省江都縣。該縣所轄村子里很多人得了出血熱，村子里到處鋪著剛收割待晾干的稻谷，連屋里都是從地面高高摞起的稻谷，湊近看能看到淺淺的老鼠腳印。

在兩所宅院和幾間破屋前，房主人用平淡無奇的口吻告訴蘇珊，“除了自己，家中其他人都患上出血熱住院了?！狈孔又車教幎际抢鲜蠖?，主人下過藥，反倒毒死了豬和貓。

回到當地防疫站，大家開始討論怎樣才能抓到活的老鼠，用來育種和采集病毒。眾人大聲爭論著，在蘇珊聽來就像在吵架。其實通過實地調研，蘇珊總算弄明白，當地用于捕鼠的鐵絲籠體積頗大，如果每隔5米放置一個，需要很多籠子，就得一車一車地運，費用很大，當地人覺得不切實際，所以捕鼠成效甚微。蘇珊將情況報告給美國CDC后，很快，一種體積很小的滅殺性鼠夾被運往當地，“數量之多怎么用也用不完”。

第二年春天，山間地頭的捕鼠器捕獲了大量老鼠，田鼠多于家鼠，實驗證明只有田鼠尿內含有病毒。秋季又放了一次捕鼠器，實驗結果證實家鼠是致病主因。春秋兩季發(fā)病情況不同的原因終于明確。

“打一針不得病”

1981年病毒成功被分離后，疫苗的研制被提上日程。

由中國藥品生物制品檢定所牽頭，中國預防醫(yī)學科學院病毒學研究所、浙江省衛(wèi)生防疫站、衛(wèi)生部長春生物制品研究所、衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所、衛(wèi)生部上海生物制品研究所五個單位參加，共同承擔了“八五”攻關課題——流行性出血熱疫苗的研制。

在廬山的一次療養(yǎng)時，浙江省衛(wèi)生防疫站研究員朱智勇向衛(wèi)生部長陳敏章匯報了防疫站的疫苗研發(fā)情況。陳敏章批復了他的報告，撥了一筆經費，因此浙江省衛(wèi)生防疫站也成為這個攻關課題的參加單位。

1988年，浙江省衛(wèi)生防疫站與上海生物制品研究所合作的沙鼠腎細胞Ⅰ型（野鼠）滅活疫苗研制成功。1989年，病毒所和長春生物制品研究所合作研制的地鼠腎細胞Ⅱ型（家鼠）滅活疫苗研制成功。除這兩種動物原代細胞疫苗外，衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所還研制出了乳鼠腦純化Ⅰ型滅活疫苗。

這三種單價疫苗的臨床觀察，都被列入國家“八五”和“九五”攻關課題，由中國預防醫(yī)學科學院流研所負責，組織全國衛(wèi)生防疫站、大學和科研機構進行三期統(tǒng)一觀察。由于疫苗是首次投入使用，人體觀察非常嚴格，一期臨床觀察首先10人試驗，再擴大到100人、1000人，進而開始1500人的二期臨床觀察，這一過程長達5年。

觀察期過后，證實這三種疫苗在連續(xù)8針免疫注射后安全性和防病效果都很好，不會引起嚴重全身反應。因此，三種疫苗都取得了新生物制品證書和試生產文號，開始批量生產。

朱智勇研制的沙鼠腎細胞Ⅰ型滅活疫苗最早投入使用。他告訴記者，疫苗供不應求，總能接到衛(wèi)生部打來催促生產的電話。根據3萬人的接種觀測，這種疫苗對人群的保護率達到98%。

單價滅活疫苗存在一定局限性，只能刺激機體產生抗Ⅰ型或Ⅱ型出血熱病毒的免疫力，是應急過渡性疫苗。針次少、抗兩種病毒的雙價出血熱疫苗也很快進入研發(fā)階段。

1996年后，杭長壽成為“九五”國家醫(yī)學科技攻關“流行性出血熱傳代細胞多價純化疫苗研究”專題三單位合作牽頭人。

當時，國內的三種滅活疫苗采用的是原代細胞或腦組織作為基質的傳統(tǒng)工藝，細胞雜質成分多，操作麻煩，抗體反應水平及陽轉率相對較低，易引起接種副反應。杭長壽利用從美國細胞公司進口的傳代細胞（Vero），研制出了副反應更少的傳代細胞雙價純化滅活疫苗，2001年后進入臨床觀察，并最終獲得批準，實現了老百姓“打一針不得病”的期盼。

進入90年代后，隨著流動人口的增加，以及舊城改造搬遷，鼠密度有所增加，流行性出血熱出現向城市發(fā)展的趨勢。90年代初期，全國流行性出血熱的總體發(fā)病率與80年代后期相對持平，發(fā)病人數保持在4至6萬人之間。90年代中期，部分疫區(qū)出現了發(fā)病率的增長。

從90年代后期開始，由于疫苗技術的成熟，發(fā)病率呈下降趨勢。到2010年，全國發(fā)病人數9526例，死亡118人。2019年1至8月，發(fā)病人數為6313例，死亡21人。

汪誠信認為，流行性出血熱的防控發(fā)展到現在的水平，感染風險已降至相當低，再要進步就比較困難，只需要對重點地區(qū)的人群進行疫苗接種即可。

2018年，王嘉瑞給當年一起共事的天臺縣醫(yī)院老院長通了電話，老院長告訴他，聽說醫(yī)院已經很久沒有收到出血熱患者了。

（選自《中國新聞周刊》2020年第12期）