乳腺癌靶向藥物的研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展

鄭曼俐，馬金柱

0 引言

根據(jù)全國(guó)癌癥登記中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，CA Cancer J Clin文章指出，2015年中國(guó)有429.2萬(wàn)例乳腺癌新發(fā)病例，居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，約占全年腫瘤新發(fā)病例的15%，乳腺癌已成為我國(guó)危害女性健康的發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入與發(fā)展，一系列具有針對(duì)性的分子靶向藥物不斷問(wèn)世，大量實(shí)驗(yàn)表明，傳統(tǒng)治療輔以化療、放療、化療、內(nèi)分泌、靶向等多方面綜合治療，能更好地改善和提高乳腺癌患者的治療效果。靶向藥物的特異性強(qiáng)，毒副作用小，近年來(lái)，大量的臨床靶向藥物的臨床試驗(yàn)及應(yīng)用大大改善了乳腺癌的治療效果，延長(zhǎng)了晚期乳腺癌的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間，提高了患者的生存率及生存質(zhì)量，一系列靶向藥物不斷問(wèn)世，新靶向藥物的研發(fā)及臨床應(yīng)用成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 CDK4/6抑制劑

CDK4/6屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子。CDK4/6通常在細(xì)胞周期早期與蛋白cyclin 1D及其他周期素D類(lèi)形成復(fù)合物，將視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Retinobalastoma protein pRb)磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期由G1期向S1期轉(zhuǎn)變，啟動(dòng)DNA合成[2]。CDK4/6抑制劑將細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞衰老和凋亡，起到抑制腫瘤增殖的作用[3]。選擇性CDK4/6抑制劑包括帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)、?，斘髂?Abemaciclib)。

1.1 palbociclib palbociclib是全球首個(gè)細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶CDK4/6抑制劑，由Pfizer公司研制并開(kāi)發(fā)[4]。palbociclib能夠與CDK4/6蛋白的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合從而發(fā)揮抑制作用，抑制Rb磷酸化，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F的釋放，來(lái)阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，從而抑制ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的合成及細(xì)胞增殖[5]。PALOMA-1(Ⅱ期臨床試驗(yàn))共納入162例患者，比較來(lái)曲唑聯(lián)合或不聯(lián)合CDK4/6抑制劑藥物palbociclib在ER+/Her2-絕經(jīng)后不適合手術(shù)的轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)乳腺癌患者一線(xiàn)治療中的作用。研究結(jié)果顯示，與來(lái)曲唑單藥相比，palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑治療將無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)從10.2個(gè)月提高到20.2個(gè)月，其不良反應(yīng)也在可控范圍內(nèi)[6]?；谶@項(xiàng)研究結(jié)果，F(xiàn)DA授權(quán)palbociclib、來(lái)曲唑聯(lián)合用于絕經(jīng)后ER+/Her2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。在2017的ASCO會(huì)議上的報(bào)告，比較了palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑與來(lái)曲唑單藥用于絕經(jīng)后ER+/Her2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的總生存率(OS)，盡管之前PFS的優(yōu)勢(shì)十分顯著，但本次報(bào)道的結(jié)果顯示，palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑的中位OS與來(lái)曲唑單藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(37.5個(gè)月 vs.33.3個(gè)月，P=0.42)，目前相關(guān)的Ⅲ期研究正在進(jìn)行[7]。PALOMA-2是一項(xiàng)雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入650例患者，接受palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑和來(lái)曲唑聯(lián)合安慰劑治療。結(jié)果顯示，與來(lái)曲唑單藥相比，palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑治療將中位PFS從9個(gè)月提高到14個(gè)月[8]。PALOMA-3納入521例內(nèi)分泌治療失敗，之后病情發(fā)生進(jìn)展的患者，比較palbociclib聯(lián)合氟維司群和氟維司群聯(lián)合安慰劑治療晚期HR+/Her2-乳腺癌患者的療效。研究結(jié)果顯示，palbociclib聯(lián)合氟維司群組PFS較氟維司群聯(lián)合安慰劑組延長(zhǎng)(9.2個(gè)月vs.3.8個(gè)月,HR=0.42，95%CI:0.32～0.56,P<0.001),palbociclib聯(lián)合氟維司群組總緩解率為10.4%，氟維司群聯(lián)合安慰劑組總緩解率為6.3%[9]?；谶@項(xiàng)研究結(jié)果，F(xiàn)DA已授權(quán)palbociclib與氟維司群聯(lián)合用于絕經(jīng)后HR+/Her2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。2017年更新的NCCN指南(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)中提到，對(duì)于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者，如果其在1年內(nèi)沒(méi)有接受過(guò)內(nèi)分泌治療，可以考慮聯(lián)合palbociclib的內(nèi)分泌治療，如palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑的方案。PALOMA的一系列試驗(yàn)結(jié)果推動(dòng)了許多研究的進(jìn)展，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)招募了11例乳腺癌患者，術(shù)前進(jìn)行palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑治療4個(gè)月，其客觀(guān)緩解率(ORR)為89%，明顯高于以往數(shù)據(jù)中來(lái)曲唑單藥治療乳腺癌的ORR(55%)。PEARL試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心紝?duì)非甾體芳香化抑制劑治療抵抗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，以比較palbociclib聯(lián)合依西美坦/氟維司群與卡培他濱組的治療效果，主要評(píng)價(jià)目標(biāo)為PFS，研究結(jié)果將于2019年公布[10]。

1.2 ribociclib ribociclib通過(guò)選擇性抑制CDK4/6的活性，阻斷pRb的磷酸化過(guò)程，使pRb保持與E2F轉(zhuǎn)錄因子家族成員的正常結(jié)合，誘導(dǎo)G1期阻滯，從而減少乳腺癌細(xì)胞系的增殖，達(dá)到抗腫瘤的作用[11]。MONALEESA-2是一項(xiàng)全球性、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入668例患者，按照1∶1比例隨機(jī)進(jìn)行分組，比較ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑和安慰劑聯(lián)合來(lái)曲唑應(yīng)用于HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療效果。結(jié)果顯示，ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑組較安慰劑組中位PFS延長(zhǎng)(25.3個(gè)月vs.16.0個(gè)月,HR=0.566;95%CI:0.457～0.704)，已觀(guān)察到有延長(zhǎng)的趨勢(shì)。ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑組的客觀(guān)緩解率ORR為53%，安慰劑組的總體反應(yīng)率為36%(P<0.001)。ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑應(yīng)用于HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展期生存率，且整體反應(yīng)率更高[12]。因此，ribociclib于2017年3月獲得FDA批準(zhǔn)上市。MONALEESA-7是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共入組672例患者，比較ribocilib聯(lián)合他莫昔芬/AI+戈舍瑞林及安慰劑聯(lián)合他莫昔芬/AI+戈舍瑞林針對(duì)絕經(jīng)前ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的治療效果，結(jié)果顯示，ribocilib組較安慰劑組PFS明顯延長(zhǎng)(23.8個(gè)月vs.13.0個(gè)月，HR=0.553，95%CI:0.441～0.694，P<0.001)，其安全性和有效性一致[13]。

1.3 abemaciclib abemacicliba(商品名：Verzenio)是由美國(guó)禮來(lái)公司創(chuàng)制[14]。不管是在體內(nèi)還是體外，abemaciclib均可以抑制pRb的磷酸化，從而導(dǎo)致特異性的G1期停滯和腫瘤生長(zhǎng)[15]。MONARCH2是一項(xiàng)全球性、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入669例內(nèi)分泌治療失敗的HR+/HER-2-局部進(jìn)展或晚期乳腺癌患者，按2∶1的比例進(jìn)行隨機(jī)分組，旨在研究abemaciclib聯(lián)合氟維司群和氟維司群?jiǎn)嗡幗M的治療效果，結(jié)果顯示，abemaciclib聯(lián)合氟維司群組的PFS較安慰劑組延長(zhǎng)(16.4個(gè)月vs. 9.3個(gè)月，HR=0.553，95%CI:0.449～0.681，P<0.001)，abemaciclib聯(lián)合氟維司群組的客觀(guān)緩解率(ORR)為48.1%，安慰劑組的ORR為21.3%，但在亞組分析中，聯(lián)合組的不良反應(yīng)事件較安慰劑組更多[16]。MONARCH3研究比較了abemaciclib聯(lián)合非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑與單藥非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑治療ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者的療效。研究顯示，abemaciclib聯(lián)合非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑較單藥非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑的PFS顯著延長(zhǎng)(14.7個(gè)月 vs.0，HR=0.54,95%CI:0.41～0.72,P=0.000 021)。abemaciclib聯(lián)合非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑的客觀(guān)緩解率為59%，單藥非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑的客觀(guān)緩解率為44%[17]。MONARCH2和MONARCH3兩項(xiàng)研究共超過(guò)1 000例患者的分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合abemaciclib治療均可獲益，而其不良反應(yīng)減少[18]。該藥2017年9月正式獲得FDA批準(zhǔn)上市。GEORGE的研究納入669例內(nèi)分泌治療乳腺癌進(jìn)展期患者，以2∶1比例進(jìn)行隨機(jī)分組，比較abemaciclib聯(lián)合氟維司群和氟維司群聯(lián)合安慰劑組的治療效果。結(jié)果顯示，abemaciclib聯(lián)合氟維司群組的中位PFS較安慰劑組顯著延長(zhǎng)(16.4個(gè)月 vs. 9.3個(gè)月，HR=0.553,95%CI:0.449～0.681,P<0.001)。abemaciclib聯(lián)合氟維司群組的總緩解率為48.1%，安慰劑組的總緩解率為21.3%，但在亞組分析中，聯(lián)合組的不良反應(yīng)事件發(fā)生率高于安慰劑組[19]。

2 PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑

PARP抑制劑是目前DNA損傷修復(fù)通路中研究最為廣泛的一類(lèi)，存在同源重組修復(fù)缺陷(包括BRCA突變)的腫瘤細(xì)胞，因雙鏈DNA損傷無(wú)法修復(fù)而死亡。PARP抑制劑可與同源重組修復(fù)缺陷(包括BRCA突變)的腫瘤細(xì)胞聯(lián)合殺死腫瘤細(xì)胞，形成“協(xié)同致死”。PARP1是DNA單鏈斷裂修復(fù)的關(guān)鍵酶，能抑制BRCA1/2介導(dǎo)的同源重組DNA修復(fù)，達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的，從而可增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類(lèi)化療藥物的療效[20]。PARP抑制劑在乳腺癌方面的臨床應(yīng)用主要適用于具有生殖系BRCA突變的晚期或轉(zhuǎn)移性的乳腺癌，或沒(méi)有BRCA突變、但具有“BRCAness”特征的患者，如三陰性乳腺癌。目前正在進(jìn)行研究的PARP抑制劑包括rucaparib、veliparib、olaparib等。

2.1 olaparib olaparib由阿斯利康生產(chǎn)，是目前臨床研究最廣泛的第3代PARP抑制劑，其作為強(qiáng)有效的PARP-1抑制劑，通過(guò)DNA缺陷修復(fù)途徑殺滅腫瘤細(xì)胞，目前被FDA批準(zhǔn)作為單藥治療BRCA基因突變的經(jīng)過(guò)3線(xiàn)或多線(xiàn)化療的晚期卵巢癌患者。乳腺癌攜帶BRCA基因突變的患者具有乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)患病率已達(dá)到共識(shí)，olaparib因其與BRCA突變的協(xié)同致死效應(yīng)，使其在乳腺癌方面的療效也成為研究的熱點(diǎn)。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，具有BRCA1和BRCA2突變的雙鏈DNA修復(fù)異常的細(xì)胞，會(huì)增強(qiáng)PARP抑制劑誘導(dǎo)的單鏈DNA修復(fù)缺陷現(xiàn)象。體外數(shù)據(jù)顯示，olaparib作為一種p-糖蛋白抑制劑，抑制乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白BCRP(Breast cancer resistance protein,BCRP)[21]。Robson等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)全球性、多中心的Ⅲ期臨床研究，共納入了302例患者，以2∶1的比例進(jìn)行隨機(jī)分組，比較olaparib單藥與標(biāo)準(zhǔn)化療治療HER2-、BRCA突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的作用。結(jié)果顯示，olaparib單藥組比標(biāo)準(zhǔn)化治療組的中位PFS明顯延長(zhǎng)(7.0個(gè)月 vs. 4.2個(gè)月，HR=0.58，95%CI:0.43～0.80，P<0.001)。olaparib單藥組ORR為59.9%，標(biāo)準(zhǔn)化治療組ORR為28.8%。在亞組分析中，olaparib對(duì)于三陰性乳腺癌和既往未接受過(guò)鉑類(lèi)治療的患者有更高的反應(yīng)率，同時(shí)olaparib單藥組的不良反應(yīng)較標(biāo)準(zhǔn)化治療組也有所降低，該研究為PARP抑制劑治療BRCA突變晚期乳腺癌取得了突破性進(jìn)展。OlympiAD研究對(duì)不同內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組療效進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果提示，HER2-性胚系BRCA突變?nèi)橄侔┓?、肝和腦等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，olaparib的PFS和ORR均較醫(yī)師選擇的單藥化療方案有所改善[23]。2018年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)olaparib片(Lynparza)適用于癌癥已擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)及癌癥有特定遺傳性基因突變的患者，使olaparib成為PARP抑制劑中首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療某些有“BRCA”基因突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的藥物。

2.2 veliparib veliparib是由AbbVie公司開(kāi)發(fā)的一種PARP-1、PARP-2的抑制劑[24]。一項(xiàng)多中心、Ⅱ期的臨床試驗(yàn)對(duì)三陰性乳腺癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，veliparib聯(lián)合卡鉑與常規(guī)化療進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，在完成治療的患者中，聯(lián)合組的完全緩解率(CRR)為51%，常規(guī)化療組的CRR為26%，表明veliparib聯(lián)合卡鉑可以提高三陰性乳腺癌患者的CRR，但在亞組分析中，聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于常規(guī)化療組[24]。另外一項(xiàng)臨床3期的研究中，同樣選擇三陰性乳腺癌患者納入試驗(yàn)，按2∶1∶1進(jìn)行隨機(jī)分組，比較veliparib聯(lián)合卡鉑、卡鉑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療組與標(biāo)準(zhǔn)化化療組的治療效果，結(jié)果顯示，veliparib聯(lián)合卡鉑未能增加患者的PCR率，且不良反應(yīng)更高[25]。目前Ⅲ期的臨床研究正在進(jìn)行。

2.3 rucaparib rucaparib是由Clovis公司研發(fā)[26]，其與放療或化療藥物聯(lián)合使用，在癌細(xì)胞DNA損傷的基礎(chǔ)上阻斷細(xì)胞堿基切除修復(fù)功能，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。2014年，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對(duì)納入的128例三陰性乳腺癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，比較rucaparib聯(lián)用順鉑及順鉑單藥的治療效果。結(jié)果顯示，順鉑單藥治療組和聯(lián)合治療組的無(wú)病生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。2016年一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，rucaparib單藥治療BRCA突變的乳腺癌患者中,44%的患者的PFS為12周[28]。

3 其他新型的靶向藥物

近年來(lái)，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)、熱休克蛋白(Heat shock protein,HSP)、T-DM1等成為乳腺癌靶向治療研究的熱點(diǎn)。mTOR是PI3K/Akt下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，目前其抑制劑包括2類(lèi)，一類(lèi)是雷帕霉素類(lèi)似物，如依維莫司、西羅莫司，通過(guò)變構(gòu)抑制TORC1發(fā)揮作用，依維莫司在乳腺癌的治療效果已得到多個(gè)國(guó)家的認(rèn)可，是絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者一線(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥的二線(xiàn)治療藥物。另一類(lèi)是ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可同時(shí)抑制mTOR中的TORC1和TORC2的ATP[29]。HSP90是生物進(jìn)化過(guò)程中一組高度保守的分子伴侶，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后等過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，其已在多種腫瘤的治療中證實(shí)有效，成為抗腫瘤藥物的新靶點(diǎn)。HER-2是HSP90最敏感的蛋白激酶，HSP90抑制劑有利于提高抗腫瘤藥物治療的敏感性[30]。T-DM1是將曲妥珠單抗和微管抑制劑美坦新派生物通過(guò)結(jié)直腸突變蛋白(MCC)耦聯(lián)在一起的新型針對(duì)HER-2靶向化療的藥物。EMILIA的臨床試驗(yàn)比較拉帕替尼聯(lián)合T-DM1或希羅達(dá)治療已使用赫賽汀聯(lián)合化療的HER2+局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。結(jié)果顯示，聯(lián)合T-DM1組的中位PFS從6.4個(gè)月提高到9.6個(gè)月；后期2年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，聯(lián)合T-DM1組的中位生存率明顯較高。結(jié)果表明，T-DM1對(duì)于HER2+型轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效[31]。CLEOPATREⅢ期臨床試驗(yàn)比較曲妥珠單抗+多西他賽聯(lián)合或不聯(lián)合帕妥珠單抗針對(duì)未接受過(guò)化療或抗HER2治療后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的效果，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合帕妥珠單抗可提高HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。PHEREXA的試驗(yàn)納入425例HER2+進(jìn)展期患者，比較曲妥珠單抗+卡培他濱聯(lián)合或不聯(lián)合帕妥珠單抗的效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合組的PFS并未獲益(28.6個(gè)月 vs.25.3個(gè)月,HR=0.82,95%CI:0.65～1.02,P=0.073 1)。Urruticoechea等[32]對(duì)入組CLEOPATRA或PHEREXA研究的患者應(yīng)用T-DM1治療。結(jié)果顯示，既往接受過(guò)雙靶向治療的患者與聯(lián)合T-DM1治療組的中位PFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(CLEOPATRA：39.6個(gè)月 vs.46.2個(gè)月，HR=0.93,95%CI:0.58～1.49,P=0.075 38；PHEREXA：23個(gè)月 vs.40.1個(gè)月，HR=0.45,95%CI:0.26～0.82,P=0.062)。經(jīng)過(guò)雙靶向治療后進(jìn)展的HER2+性乳腺癌患者，可以嘗試T-DM1治療。

4 總結(jié)與展望

靶向治療已成各種癌癥治療方式中的熱點(diǎn)，目前大量試驗(yàn)已證實(shí)，乳腺癌分子靶向藥物治療的獲益顯而易見(jiàn)，靶向治療的研究前景廣闊。人們對(duì)于生物標(biāo)志物的研究越來(lái)越多，但其敏感性、特異性和精度仍然不高，在多種治療藥物中如何選擇最佳方案、用藥時(shí)間仍是需要探索的問(wèn)題。我們應(yīng)進(jìn)一步探索更多精準(zhǔn)、高效的靶向藥物，同時(shí)進(jìn)一步研究靶向藥物的有效性、安全性、耐藥性，從而造福于更多的乳腺癌患者。