腫瘤免疫治療的腎臟毒性

馬杰 王傳鵬 紀培麗 陳麗萌

上世紀90年代以來,隨著越來越多針對腫瘤自身，特別是癌驅(qū)動基因、免疫應(yīng)答各個環(huán)節(jié)的多種分子靶向藥物用于臨床，能有效激活患者自身的抗腫瘤免疫應(yīng)答而改善預后，標志著腫瘤免疫治療新時代的到來[1]。不同于傳統(tǒng)的細胞毒性化療藥物作用于細胞周期的不同環(huán)節(jié)，如破壞DNA復制和結(jié)構(gòu)、抑制核酸轉(zhuǎn)錄和合成、干擾有絲分裂期微管，抑制腫瘤細胞快速分裂和增殖的治療機制。腫瘤的免疫治療不論是早期的非特異性免疫刺激劑α-干擾素(IFN-α)、白細胞介素(IL)-2和粒細胞刺激因子(G-CSF),還是近年來備受關(guān)注的免疫檢查點抑制劑(ICPIs)、嵌體抗原受體T細胞(CAR-T)或腫瘤疫苗都存在一定的腎毒性，表現(xiàn)為急性腎損傷(AKI)、急性間質(zhì)性腎炎、腎小球疾病、移植腎排異和電解質(zhì)紊亂等[2]，成為腫瘤腎臟病學的重要部分。本文將簡述近年來新型腫瘤免疫抑制劑的種類，特別是ICPIs和CAR-T腎毒性的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制和治療策略。

一、導致腎臟損傷的腫瘤免疫治療類型

目前常用的腫瘤免疫治療包括非特異性免疫刺激劑(IL-2和IFN-α)、ICPIs、CAR-T和治療前列腺癌的腫瘤疫苗(表1)。因為作用機制的差異，其臨床表現(xiàn)和處理原則存在較大差異。目前,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準的ICPIs根據(jù)作用位點不同又分為抗細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抗體[伊匹單抗(Ipilimumab)和曲美母單抗(Tremelimumab)]、抗程序性死亡蛋白1(PD-1)抗體[帕博利珠單抗(Pembrolizumab)和納武利尤單抗(Nivolumab)]和抗程序性死亡蛋白配體1(PD-L1)抗體[阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、度伐單抗(Durvalumab)和Cemiplimab等]。其中2種抗PD-1單抗和1種抗PD-L1單抗已經(jīng)在我國上市[3](表2)。這些ICPIs不能被肝臟和腎臟清除，主要在血液和外周組織中通過非特異性蛋白酶降解，多數(shù)為時間依賴性的線性關(guān)系，也可以通過其受體介導的內(nèi)吞，隨后由溶酶體蛋白酶水解。

表2 ICPIs種類及其藥動力學特點[4-5]

表1 常見的腫瘤免疫治療藥物類型及其腎毒性[2,4]

1.非特異性免疫刺激劑

IL-2是首個被發(fā)現(xiàn)的T細胞生長因子(1976年)，1983年其cDNA被克隆后，在多種小鼠腫瘤模型中可觀察到重組IL-2的強抗腫瘤活性[6]。1991年大劑量IL-2被用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，應(yīng)答率約為12%～21%[6-7]。大劑量IL-2可導致細胞因子介導的毛細血管滲漏綜合征、血容量降低和AKI，表現(xiàn)為少尿、血肌酐及尿素升高，也會出現(xiàn)細胞因子介導的免疫性腎臟損傷[8]。這些損傷通?？赡?，停藥后大多數(shù)患者腎功能可恢復[9]，部分患者腎功能不能完全恢復。因此，治療期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測患者的腎功能和尿量。

IFN-α是機體預防病毒感染和腫瘤殺傷的固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分。1981年美國FDA批準其用于治療慢性粒細胞白血病，又相繼被批準用于治療毛細胞白血病、艾滋病相關(guān)的卡波西肉瘤、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和濾泡性非霍奇金淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤。其常見的腎毒性為AKI和蛋白尿，腎臟病理表現(xiàn)為微小病變腎病(MCD)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)和血栓性微血管病(TMA)，其發(fā)病機制可能與干擾素激活適應(yīng)性免疫機制和促進巨噬細胞活化相關(guān)[2,10]。后者與塌陷型FSGS密切相關(guān)。不同于MCD，F(xiàn)SGS對停藥和糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)均較差。TMA常發(fā)生于IFN-α治療后的35個月，伴隨嚴重AKI和高死亡率，及時停藥是影響其預后的關(guān)鍵[2]。

2.CAR-T免疫療法

CAR-T是一種過繼性免疫細胞治療，通過分離腫瘤患者的T細胞，經(jīng)過體外基因改造，表達腫瘤細胞特異性受體，使其能識別并攻擊特定的腫瘤細胞，再把改造過后的T細胞注射回患者體內(nèi)，由這些T細胞針對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)來消滅他們。2013年CAR-T治療被《Science》雜志評選為“十大科技進展”之首。2017年8月，F(xiàn)DA批準了首個CAR-T細胞免疫療法——tisagenlecleucel(Kymriah)，它可以治療患有B細胞前體急性淋巴細胞白血病(ALL)的25歲以下患者?？笴D19的CAR-T治療隨后相繼成功用于治療包括多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤及急性髓系白血病等其他類型的血液病。其治療B細胞淋巴瘤3個月的總緩解率為83%[11]，主要不良反應(yīng)為CAR-T攻擊全身組織和腫瘤后會出現(xiàn)腫瘤壞死的溶瘤綜合征(TLS)和全身性炎癥反應(yīng)即細胞因子釋放綜合征(CRS)，常見臨床表現(xiàn)為高熱、惡心、嘔吐，細胞因子介導的血管舒張和毛細血管泄漏等均可導致有效循環(huán)血容量不足，也可表現(xiàn)為急性心肌病、低血壓。腎臟毒性包括AKI、急性心腎綜合征、電解質(zhì)紊亂增加、腎小管內(nèi)尿酸和鈣磷結(jié)晶沉積，其嚴重程度與腫瘤負荷和腫瘤應(yīng)答強度有關(guān)，可以通過前期化療降低腫瘤負荷和使用糖皮質(zhì)激素減少炎癥反應(yīng)進行預防。容量支持有助于保持血流動力學穩(wěn)定和腎臟灌注。對于重度CRS(3/4級)和兒茶酚胺依賴性低血壓性休克，可采用IL-6受體抗體進行治療[2]。

3.腫瘤治療疫苗

2010年4月FDA批準普列威(Provenge)用于治療無癥狀的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性(激素難治性)前列腺癌(MCRPC)患者。作為一種治療性疫苗，其本質(zhì)是誘導針對前列腺癌細胞特異性表達的組織抗原——前列腺酸性磷酸酶(PAP)，它可以刺激機體對前列腺癌細胞的免疫應(yīng)答，使患者中位生存期延長4.1個月[12]。因為該抗原與正常組織無交叉反應(yīng)，在前列腺以外的器官中也沒有表達，所以與其他免疫療法相比，其自身免疫的風險相對較低,安全性更好。與腎臟相關(guān)的不良反應(yīng)包括高血壓、腎盂積水和低鉀血癥[13]。

二、ICPIs相關(guān)腎臟損傷

1.ICPIs相關(guān)腎臟損傷的發(fā)病機制

ICPIs發(fā)生腎毒性的主要原因是非特異性刺激T細胞持續(xù)活化，活化的T細胞不能區(qū)分腫瘤組織與正常組織，導致對自身組織包括腎臟的損傷。該過程分為T細胞活化和效應(yīng)兩個階段。首先在淋巴組織中，靜止T細胞上的CD28和T細胞受體(TCR)可被抗原呈遞細胞(APC)通過CD80/86和主要組織相容性復合體抗原(MHC-Ag)分別結(jié)合共刺激而激活，該過程的剎車裝置是CTLA-4，它到達T細胞表面同樣可以結(jié)合APC上的CD80/86，進而抑制自身免疫反應(yīng)的過度活化，維持免疫過程的穩(wěn)態(tài)。在隨后的效應(yīng)階段，活化的T細胞表面CD28可結(jié)合腫瘤細胞表面抗原而發(fā)揮細胞毒性作用；但同時也可以結(jié)合外周組織如腎小管細胞(也是APC)上的CD80/86，攻擊正常細胞。效應(yīng)階段的剎車裝置是T細胞上的PD-1，它可與腫瘤細胞(或腎小管細胞)上的配體PD-L1結(jié)合，進而抑制該過程放大。不論是通過CTLA-4單克隆抗體阻斷T細胞自我剎車，還是通過抗PD-1或抗PD-L1抗體阻斷效應(yīng)階段的剎車過程，均可導致T細胞持續(xù)活化，有效殺傷腫瘤細胞。同時也可能傷害正常腎小管間質(zhì)，表現(xiàn)為AKI和(或)急性間質(zhì)性腎炎[4]。

其次，ICPIs解除了免疫檢查點對藥物特異性效應(yīng)T細胞的抑制作用，使其在暴露于腎毒性藥物時誘發(fā)急性間質(zhì)性腎炎(AIN)。如長期安全使用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)蘭索拉唑的患者開始納武利尤單抗治療后發(fā)生AKI，且蘭索拉唑誘導淋巴細胞刺激試驗結(jié)果為陽性，停止使用ICPIs后患者可好轉(zhuǎn)[14]。同樣情況也見于接受ICPIs治療時聯(lián)合PPIs或非甾體抗炎藥(NSAIDs)等藥物誘發(fā)AIN的現(xiàn)象[15]。

此外，CTLA-4和PD-1均可參與調(diào)節(jié)外周免疫耐受，阻斷其ICPIs會導致自身免疫反應(yīng)增強。來自臨床研究和動物實驗的證據(jù)顯示，CTLA-4缺陷可激活機體組織的自身抗原特異性T細胞，誘發(fā)自身免疫性淋巴細胞綜合征，PD-1缺陷的小鼠會自發(fā)腎小球腎炎[16]。使用CTLA-4后誘導抗雙鏈DNA抗體產(chǎn)生及IgG和C3在腎臟中沉積[17-18]，發(fā)生狼瘡性腎炎。因為PD-1和CTLA-4通路在移植器官的免疫耐受中也發(fā)揮重要作用，腎移植患者接受ICPIs治療后可能誘發(fā)急性細胞或抗體介導的排斥反應(yīng)[19]。當腎小管細胞的PD-1和PD-L1結(jié)合后，F(xiàn)OXP3+調(diào)節(jié)性T細胞介導的移植物免疫耐受被破壞，移植物抗原特異性T細胞被激活[20]。因此，PD-1/PD-L1抑制劑較CTLA-4抑制劑更易引起器官排斥反應(yīng)。

2.ICPIs相關(guān)腎臟損傷臨床病理特點

ICPIs的腎毒性在臨床主要表現(xiàn)為不同原因的AKI、AIN、腎小球腎炎[腎病綜合征(NS)]、移植腎排異和少數(shù)血栓性微血管病，其發(fā)生率低于ICPIs的腎外不良反應(yīng)，如眼、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、皮膚、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肺、胃腸道、肌肉骨骼損害等。

2016年Cortazar等[21]總結(jié)了已經(jīng)發(fā)表的2、3期臨床試驗(3 695例患者)發(fā)現(xiàn)，ICPIs相關(guān)腎臟損傷中AKI最為常見，發(fā)生率為2.2%，如單種藥物中，伊匹單抗發(fā)病率最高(2.0%)，伊匹單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療后AKI發(fā)生率顯著升高(4.9%)，抗CTLA-4/抗PD-1聯(lián)合或相繼使用，AKI發(fā)生率可高達9.9%～29.0%[22]。總結(jié)文獻[23-37]報道發(fā)生腎毒性的171例患者中，58.5%的患者同時聯(lián)合使用了PPI、NSAIDs和抗生素，發(fā)生AKI的比例高達96.5%，其次是蛋白尿(55.6%)；少數(shù)ICPIs患者可出現(xiàn)腎病范疇蛋白尿、血尿，甚至出現(xiàn)NS(10.5%)，7.0%患者同時合并AKI和NS，偶可見血栓性微血管病和狼瘡腎炎；35.7%的患者同時合并腎外免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。

AKI可以在ICPIs治療后1周～24個月之間發(fā)生[38]，且與藥物類型相關(guān)，其中CTLA-4單抗治療的患者多為開始治療后2～3個月發(fā)生。PD-1抑制劑治療的患者則更多在用藥后3～10個月發(fā)生AKI，而伊匹單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療后1～8個月均有發(fā)生AKI的報道，且多見于男性患者[15,22,38-39]，目前沒有觀察到藥物累積劑量與發(fā)病率之間的關(guān)系[38]。ICPIs相關(guān)AKI患者主要表現(xiàn)為血清肌酐升高(100.0%，平均肌酐峰值為4.1 mg/dl)、尿白細胞陽性(57.9%)和血尿(16.0%)，有關(guān)文獻中部分患者還伴有嗜酸性粒細胞增多癥和高血壓病情加重[38-39]。

總結(jié)文獻報道的171例患者，其中78例完成腎活檢，腎臟病理檢查結(jié)果居于首位的是急性間質(zhì)性腎炎(92.3%)，以局灶和彌漫性腎間質(zhì)T細胞浸潤為主，有時可見漿細胞和嗜酸性粒細胞[22]，約25%的患者有肉芽腫形成，多數(shù)對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較好。腎小球腎炎(IgAN、C3腎炎等)共17例約占14.1%，其中以MCD最為常見(8.97%)，F(xiàn)SGS和LN各1例(均為1.28%)。ICPIs相關(guān)MCD需要與繼發(fā)于惡性腫瘤的MCD相鑒別，除腫瘤類型外，還可通過與治療時間的相關(guān)性、是否與腫瘤病情平行及對激素治療的反應(yīng)來鑒別[40]。

ICPIs治療腎移植術(shù)后的腫瘤患者發(fā)生排異反應(yīng)的資料有限，現(xiàn)有的報告主要見于PD-1/PD-L1抑制劑(單藥治療或在CTLA-4抑制劑后使用)治療的腎移植患者(54%，7/13)[41]，也有伊匹單抗誘發(fā)腎移植患者排異反應(yīng)的個案報道[42]。排異反應(yīng)的發(fā)生時間在首次使用ICPIs后1～12周不等，病理檢查結(jié)果以急性細胞排異多見。

3.ICPIs相關(guān)腎臟損傷的診療流程

耶魯大學Peraxella等[4]根據(jù)2018年美國臨床腫瘤學會(ASCO)指南[43]，結(jié)合近2年的相關(guān)研究進展,對ICPIs腎毒性監(jiān)測和治療原則作出以下推薦：(1)1級AKI(SCr升高>0.3 mg/dl或升高至基礎(chǔ)值的1.5～2.0倍)和輕度尿檢異常：可繼續(xù)使用ICPIs，繼續(xù)觀察患者臨床表現(xiàn)。(2)如果出現(xiàn)2～3級AKI(2級：SCr升高至基礎(chǔ)值的2～3倍；3級：SCr升高>4.0 mg/dl或升高>基礎(chǔ)值3倍)或重度蛋白尿，需要停藥并請腎臟專科醫(yī)生會診，評估除外與ICPIs治療無關(guān)導致腎損傷的病因再決定是否使用糖皮質(zhì)激素治療或腎活檢以明確診斷后再進行治療；如經(jīng)過處理其他原因，腎損害好轉(zhuǎn)，可以重新開始使用ICPIs，如腎毒性持續(xù)不緩解，依然需要行腎活檢以明確診斷。(3)對癥處理病理檢查結(jié)果證實的AKI和非免疫腎損害，糖皮質(zhì)激素治療AIN和腎小球腎炎緩解后均可以重新開始使用ICPIs治療；4級(危及生命或透析治療)AKI：建議永久停用ICPIs。(4)糖皮質(zhì)激素劑量相當于醋酸潑尼松(0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)，如腎功能有所改善，則在4～6周內(nèi)逐漸減量；如無效或進展，可將劑量調(diào)整為1～2 mg·kg-1·d-1治療。同時需要密切監(jiān)測腎功能變化。見圖1?？偨Y(jié)文獻中報告的171患者中約85.4%不僅停藥，還加用了糖皮質(zhì)激素治療，85.3%能夠達到完全或部分恢復，35例重復使用ICPIs的患者中有10例再發(fā)AKI或NS。

圖1 ICPIs治療腫瘤患者腎臟毒性觀察及治療流程

對于腎移植患者接受ICPIs治療后發(fā)生的排異反應(yīng)，尚無指南推薦。臨床常停用ICPIs后加用糖皮質(zhì)激素和(或)他克莫司，但多數(shù)患者預后不佳[41]。有學者嘗試在開始Nivolumab治療前1周調(diào)整抗排異方案，并不削弱ICPIs的抗腫瘤作用[19]，其結(jié)果有待進一步驗證。

三、小結(jié)

快速發(fā)展的腫瘤免疫治療，如非特異性免疫刺激劑、ICPIs、CAR-T和腫瘤疫苗等，為廣大患者帶來了新的希望，但由此也導致了免疫和非免疫相關(guān)腎毒性，主要表現(xiàn)為AKI、AIN、腎小球疾病、電解質(zhì)紊亂和移植腎排異等多種形式，成為腫瘤腎臟病學的重要組成部分。如何通過多學科合作在臨床中個體化平衡腫瘤免疫治療效果和腎毒性，如何預防、進一步研發(fā)開展特異性更好的腫瘤免疫標志物治療如疫苗等，是未來的臨床基礎(chǔ)研究的重點。