腫瘤相關(guān)性急性腎損傷的研究進展

李湛 毛永輝

急性腎損傷(AKI)是全球范圍常見的疾病之一，其發(fā)生率及死亡率呈逐年升高趨勢。腫瘤患者由于感染、膿毒血癥、溶瘤綜合征(TLS)、腎臟侵犯及腫瘤相關(guān)治療等因素而導致AKI的發(fā)生。AKI進一步延遲患者的住院時間，阻礙患者可選擇的腫瘤治療，最終影響其療效及預后。目前臨床醫(yī)師對腫瘤相關(guān)腎臟損傷缺乏足夠認識和重視。本文對腫瘤相關(guān)性AKI的危險因素、診斷及常見病因等進行闡述，以期提高臨床對此類疾病的認識。

一、腫瘤相關(guān)性AKI的發(fā)病率及危險因素

由于腫瘤類型及分期不同，且AKI的診斷標準尚未完全統(tǒng)一，目前腫瘤患者AKI的發(fā)病率差異較大。2011年丹麥學者Christiansen等[1]研究發(fā)現(xiàn)，25.8%的腫瘤患者發(fā)生AKI,以RIFLE標準診斷，確診腫瘤后的第1年，AKI的發(fā)病率為258/1 000人年，第1年和第5年的AKI發(fā)生率分別為17.5%和27.0%。AKI常見于腎癌、肝癌及多發(fā)骨髓瘤患者，發(fā)生率分別為44.0%、33.0%和31.8%。整體而言，血液系統(tǒng)腫瘤患者AKI的發(fā)生率普遍高于實體腫瘤[2-3]，其AKI發(fā)生率波動于18.3%～36.0%；骨髓瘤患者確診時AKI的發(fā)生率為30%～40%，在隨后的病程中，AKI的累積發(fā)生率更高，達50%[4]。我國Jin等[5]橫斷面分析了2013年全國44家醫(yī)院的住院患者，以2012年改善全球腎臟病預后組織(KIDGO)-AKI診斷標準和擴充標準(血肌酐在住院期間升高或降低50%)定義AKI，7 604例AKI患者入組分析，其中腫瘤相關(guān)性AKI比例為18.6%(1 418/7 604)，腫瘤相關(guān)性AKI發(fā)生率最高為消化系統(tǒng)腫瘤(50.1%)，其次是生殖系統(tǒng)腫瘤(15.3%)、血液系統(tǒng)腫瘤(13.1%)、呼吸系統(tǒng)腫瘤(11.8%)及其他系統(tǒng)腫瘤(8.3%)。

腫瘤患者發(fā)生AKI受較多因素影響，常見的危險因素包括膿毒血癥、腫瘤直接侵犯腎臟、代謝及電解質(zhì)紊亂、腎毒性抗腫瘤藥物、老年和女性患者、既往存在慢性腎臟病(CKD)、糖尿病及體液丟失(嘔吐及腹瀉導致)或腎臟灌注不足等。根據(jù)腫瘤的相關(guān)性與否將腫瘤患者AKI的危險因素分為患者相關(guān)危險因素及腫瘤相關(guān)危險因素，見表1。

表1 腫瘤患者AKI的危險因素

二、腫瘤相關(guān)性AKI的診斷

腫瘤相關(guān)性AKI的診斷沿用了普通患者AKI的診斷標準，目前主要是基于血肌酐及尿量變化。由于腫瘤患者中老年人比例較大，且易合并營養(yǎng)不良等因素，因此，通過檢測血肌酐診斷AKI易發(fā)生漏診及滯后診斷。血清胱抑素C是另一項反映腎功能變化的指標，其不受肌肉含量及腎小管分泌的影響，有學者認為其更適用于診斷腫瘤患者AKI。診斷AKI的新型生物標記物主要分為3類：第1類是炎性生物標記物，如中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)、白細胞介素(IL)-6、IL-18等；第2類為細胞損傷相關(guān)標記物，如腎臟損傷分子-1(KIM-1)、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)等；第3類為細胞循環(huán)標記物，如尿液金屬蛋白酶-2組織抑制劑(TIMP-2)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(IGFBP-7)等。目前關(guān)于何種生物學標記物最適合腫瘤患者AKI診斷尚無定論，仍需要更深入的研究進一步探討。

三、TLS與AKI

TLS是腫瘤急癥之一，腫瘤細胞溶解，細胞內(nèi)大量鉀、磷及尿酸釋放入血，導致機體代謝及電解質(zhì)紊亂，引起一系列臨床綜合征。TLS常發(fā)生于腫瘤負荷較大，且對化療藥物敏感的非霍奇金淋巴瘤及急性淋巴細胞白血病患者化療期間。有研究結(jié)果顯示，發(fā)生TLS的腫瘤患者住院期間的死亡率為21%，70%的患者至少經(jīng)歷1次嚴重的并發(fā)癥(膿毒血癥、腎臟透析、急性呼吸衰竭、應用輔助機械通氣、心臟驟停等)[6]。

TLS導致AKI的發(fā)病機制主要包括以下方面：(1)高尿酸血癥、高磷血癥及鈣磷沉積加重，高黃嘌呤血癥等因素導致腎臟遠端腎小管形成結(jié)晶；(2)腫瘤細胞因子導致腎間質(zhì)小管炎性損傷；(3)高尿酸血癥導致腎血管收縮，發(fā)生氧化應激，釋放炎性細胞因子。目前相關(guān)指南建議根據(jù)腫瘤類型、腫瘤負荷情況、治療方案、治療的預期反應和腎功能等情況對TLS患者進行危險分級，合理制定監(jiān)測和預防TLS的策略[7]。

水化治療可改善腎臟灌注和腎小球濾過，增加尿量，降低尿酸及鈣、磷等物質(zhì)在腎小管的沉積和結(jié)晶，被推薦用于所有接受化療的血液系統(tǒng)腫瘤患者，尤其是具有中高危險因素的患者。由于堿化尿液可能加重鈣、磷在腎小管的沉積，目前此治療只推薦用于出現(xiàn)代謝性酸中毒的患者。此外，降尿酸藥物(別嘌呤醇、非布司他、拉布立酶)也可通過抑制血尿酸升高有效地預防TLS的發(fā)生。近期一項研究表明，拉布立酶降低血尿酸的療效優(yōu)于別嘌呤醇，但TLS患者最終的臨床預后差異無統(tǒng)計學意義[8]。對于別嘌呤醇不耐受或存在禁忌證患者，可考慮使用此類藥物預防TLS。對葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏的患者，拉布立酶可導致溶血性貧血，臨床上禁止使用。對于嚴重的TLS患者，尤其出現(xiàn)少尿性AKI的患者，在水化及降尿酸治療基礎(chǔ)上，可予以腎臟替代治療，快速糾正電解質(zhì)及代謝紊亂，改善患者近期預后。

四、多發(fā)性骨髓瘤與AKI

大約50%的骨髓瘤患者在疾病進程中會出現(xiàn)AKI或發(fā)展為CKD。在新診斷的骨髓瘤患者中，有20%～50%可同時發(fā)現(xiàn)AKI或CKD。骨髓瘤導致AKI的發(fā)病機制復雜，最常見的病因為管型腎病，由于大量具有腎毒性的單克隆球蛋白及輕鏈過度生成，并大量沉積在遠曲腎小管形成管型堵塞腎小管，導致腎臟小管及間質(zhì)急性或慢性損傷。發(fā)生腎損傷的骨髓瘤患者與未發(fā)生腎損傷患者比較，其生存率更低；骨髓瘤患者發(fā)生AKI且未能脫離透析的患者預后更差。

管型腎病主要的治療手段包括充分水化、糾正電解質(zhì)及代謝紊亂、原發(fā)病治療(化療)等。由于單克隆輕鏈是管型腎病的核心致病因素，近年來人們試圖通過新型的血液凈化模式(高截留血液透析)加強游離輕鏈的清除，從而改善腎臟功能。高截留血液透析由于濾器膜孔徑大，通透性高，可有效清除分子量較大的游離輕鏈，近年來被用于治療管型腎病。但近期的兩項隨機對照試驗(RCT)研究均未能發(fā)現(xiàn)高截留血液透析較傳統(tǒng)的血液透析濾過模式能更好地改善腎臟預后[9-10]。

五、高鈣血癥與AKI

高鈣血癥發(fā)生于20%～30%的惡性腫瘤患者中，尤其在多發(fā)性骨髓瘤及鱗狀細胞肺癌患者中更常見，也是AKI的常見病因之一[11]。高鈣血癥導致AKI的發(fā)病機制包括以下方面：(1)通過加強入球小動脈收縮，減少腎臟血流灌注；(2)激活髓袢升段鈣敏感受體、抑制鈉-鉀-氯離子轉(zhuǎn)移泵，導致腎小管內(nèi)尿鈉及水分大量丟失；(3)腎小管內(nèi)鈣磷沉積形成結(jié)晶或結(jié)石導致腎內(nèi)梗阻性腎??；(4)惡心、嘔吐、納差導致胃腸道水分丟失等。高鈣血癥的持續(xù)時間可能影響AKI的發(fā)生及腎功能的恢復，盡快降低血鈣水平可有效預防AKI發(fā)生并改善患者預后。及時、大量的靜脈補液治療可改善腎臟灌注，并加速鈣離子排出。目前臨床上不建議補液聯(lián)合使用利尿藥物(加重腎小管內(nèi)鈣鹽沉積)加速血鈣排除及預防AKI發(fā)生。此外，二膦酸鹽類及地諾單抗[中和核因子(NF)-κB受體活化因子配體(RANKL)，其作用為抑制破骨細胞活化、減少骨吸收]等降鈣藥物也可在補液基礎(chǔ)上聯(lián)合使用，可預防高鈣血癥的復發(fā)。嚴重高鈣血癥時，可采用血液透析治療快速降低患者血鈣水平。

六、抗腫瘤藥物與AKI

抗腫瘤藥物導致的AKI是所有腫瘤患者都可能面臨的問題。目前抗腫瘤藥物大致分為3類：(1)傳統(tǒng)化療藥物；(2)靶向藥物；(3)新型免疫療法藥物。各類抗腫瘤藥物導致AKI的發(fā)病機制亦存在不同。

1.傳統(tǒng)化療藥物與AKI

傳統(tǒng)化療藥物主要包括烷化劑、抗代謝藥物、抗癌抗生素等，可損傷腎臟各個部位(腎小管間質(zhì)、腎血管、腎小球)，導致AKI[12]。AKI最常見病因為急性腎小管間質(zhì)損傷，代表藥物如鉑類(卡鉑)、異環(huán)磷酰胺、培美曲塞、唑來膦酸等，可通過腎小管上皮細胞直接毒性、激活細胞凋亡及氧化應激反應、線粒體損傷等機制介導腎損傷。即使停用化療藥物并加強對癥支持治療，病情嚴重的AKI患者仍可進一步發(fā)展為CKD。其他化療藥物如吉西他濱、絲裂霉素C、順鉑可損傷血管內(nèi)皮，發(fā)生血栓性微血管病(TMA)，出現(xiàn)嚴重AKI，甚至導致腎功能無法恢復，需要長期維持透析治療[13]。發(fā)生TMA時可采用血漿置換治療，但療效不確定，也可采用美羅華及依庫珠單抗(抗C5單克隆抗體)治療。此外，抗葉酸代謝類藥物(甲氨蝶呤)容易于腎小管形成結(jié)晶，導致腎小管阻塞及間質(zhì)損傷；大量水化及堿化尿液可預防及治療甲氨蝶呤導致的AKI，病情嚴重時，可予以血液透析及解毒藥物(glucarbidase)治療。甲氨蝶呤主要通過腎臟清除，AKI發(fā)生后其血藥濃度明顯升高，導致嚴重骨髓抑制，因此，使用此類藥物期間需密切監(jiān)測腎小球濾過率及血藥濃度，一旦發(fā)生AKI需及時進行干預和治療。

2.靶向藥物與AKI

抗腫瘤靶向藥物可針對腫瘤生長的特異信號途徑阻斷腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此類藥物可高效地治療相關(guān)腫瘤，但研究發(fā)現(xiàn)其與患者AKI、蛋白尿、高血壓、電解質(zhì)紊亂密切相關(guān)。靶向藥物阻斷的腫瘤生長通路與腎臟功能相關(guān)通路存在重合，可能是此類藥物導致腎損傷的原因。抗血管生成類靶向藥物如貝伐單抗、索拉非尼、舒尼替尼等，其治療靶點是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，易造成腎臟TMA，也有少量報道可發(fā)生局灶節(jié)段腎小球硬化癥(FSGS)和急性間質(zhì)性腎炎伴嚴重高血壓。停用相關(guān)藥物后大部分AKI可完全緩解。

3.新型免疫療法與AKI

免疫治療是腫瘤治療的重要組成部分，尤其是免疫檢查點抑制劑(ICPIs)近幾年不斷發(fā)展成為最重要的抗腫瘤藥物。研究發(fā)現(xiàn)，ICPIs導致的腎臟損傷相對少見，多數(shù)患者僅表現(xiàn)為實驗室檢查結(jié)果異常，無明確臨床癥狀；嚴重時可發(fā)生少尿性AKI[14-16]。新近一項研究分析了1 016例使用ICPIs的患者，17%(169例)出現(xiàn)AKI，8%(82例)表現(xiàn)為持續(xù)性AKI，3%(30例)發(fā)生ICPIs誘導的AKI，平均AKI發(fā)生時間為ICPIs使用后106天[17]。AKI的主要病因是急性間質(zhì)性腎炎，10%的患者合并發(fā)熱及皮疹，相關(guān)實驗室檢查表現(xiàn)為血肌酐及嗜酸性粒細胞急性升高、低鈉血癥等。近期一項研究篩查了10年間(2008～2018年)使用ICPIs的6 412例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)16例實體或血液系統(tǒng)腫瘤患者發(fā)生AKI，14例患者病理表現(xiàn)為急性小管間質(zhì)性腎炎，15例患者停用ICPIs并使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，大部分患者獲得完全或部分腎臟緩解[18]。

七、腫瘤相關(guān)性AKI的治療決策

腫瘤相關(guān)性AKI的治療關(guān)鍵在于及時診斷AKI的病因，根據(jù)危險因素及病因有針對性地進行防治。對于病情嚴重的AKI患者何時開始腎臟替代治療，需要全面綜合地評價腫瘤患者情況后制定，往往需考慮如下因素：AKI是否可逆、腫瘤類型及其預后，患者發(fā)生AKI前的生活質(zhì)量及患者本人的意愿等。

八、小結(jié)

腫瘤相關(guān)AKI的病因復雜，其發(fā)生率差異較大，腫瘤相關(guān)AKI患者死亡率高，整體預后差。全面識別腫瘤患者AKI的危險因素及病因，及時診斷AKI并合理制定有效的預防和治療措施，可有效減少AKI的發(fā)生，并改善腫瘤患者預后。