丁苯酞軟膠囊對(duì)早期老年性帕金森病的療效觀察

蔣 穎, 梁健芬, 張興博, 李海沅, 蘇博慧

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科，廣西 南寧 530023)

帕金森病(Parkison's disease，PD)是一種以運(yùn)動(dòng)障礙和非運(yùn)動(dòng)癥狀為特征的神經(jīng)退行性疾病。2016全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查顯示在所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，人口老齡化使PD成為發(fā)病率增長(zhǎng)最快的疾病[1]?，F(xiàn)PD的藥物治療聚焦在多巴胺能途徑，但此類藥物并不能延緩和阻止疾病的進(jìn)展。迄今為止，以阻止與延緩疾病進(jìn)展為目的的修飾治療在PD領(lǐng)域并未取得可喜的觀察結(jié)果。強(qiáng)有力的證據(jù)表明，線粒體功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激的增加在PD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵性的作用，這些過(guò)程為檢測(cè)潛在的神經(jīng)保護(hù)劑提供了科學(xué)依據(jù)。本研究主要研究丁苯酞軟膠囊對(duì)早期老年P(guān)D患者的臨床療效，并通過(guò)對(duì)血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)分析其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2017年1月至2018年12月就診于我院老年病科門(mén)診或住院病房的PD患者82例。其中男47例，女35例，年齡60～90歲，平均(73.16±6.55)歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組(41例)和觀察組(41例)。兩組患者年齡、性別、病程、癥狀分型、入組前左旋多巴等效劑量(LED)等一般資料比較(見(jiàn)表1)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①疑似PD患者均參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組2016帕金森病最新診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷流程[2]，經(jīng)2名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師及以上級(jí)別醫(yī)師得出一致PD診斷結(jié)論。②早期老年P(guān)D患者指Hoehn&Yahr分級(jí)(H-Y分級(jí))為1～2.5的60歲以上患者。③能配合完成本研究需要的量表評(píng)估及觀察期12周內(nèi)兩次采血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①反復(fù)腦卒中發(fā)作所致癥狀階梯樣進(jìn)展的繼發(fā)性帕金森病。②腦炎、顱腦損傷、藥物、中毒引起的帕金森綜合征。③患者存在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神障礙或疼痛性疾病影響量表評(píng)估的。④癡呆不能配合評(píng)分的患者。⑤丁苯酞過(guò)敏者。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比(n=41)

1.2方法:對(duì)照組給予左旋多巴和或多巴胺受體激動(dòng)劑等多巴胺能藥物，每日用藥總量通過(guò)換算成左旋多巴的劑量，用LED來(lái)表示。觀察組在此基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：118170717)0.2g/次，3次/d。兩組均連續(xù)治療12周。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1癥狀評(píng)定:治療前后，根據(jù)患者運(yùn)動(dòng)癥狀累及范圍及程度進(jìn)行H-Y分期，應(yīng)用新版世界運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)帕金森病綜合評(píng)量表(MovementDisorder Society-Sponsored Revision UnifiedParkinson's Disease Rating Scale,MDS-UPDRS)對(duì)患者評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀。MDS-UPDPS第1部分(MDS-UPDRS-1)從認(rèn)知、精神、睡眠、便秘等13項(xiàng)細(xì)則對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行評(píng)定。第3部分(MDS-UPDRS-3)對(duì)患者語(yǔ)言、面部表情、強(qiáng)直、手指及肢體運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)、震顫等18項(xiàng)運(yùn)動(dòng)情況進(jìn)行評(píng)定。患者癥狀越重，評(píng)分越高。

1.3.2左旋多巴等效劑量(LED)：使用LED的換算公式(100mg左旋多巴=125mg多巴絲肼=100mg吡貝地爾=1mg普拉克索==100mg金剛烷胺=10mg司來(lái)吉蘭=133mg卡左雙多巴)對(duì)患者治療前1d、治療12周后1d的LED進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.3.3血清學(xué)觀察指標(biāo):分別于治療前1d、治療12周后第1天清晨空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)，采集患者靜脈血，采血前囑患者低脂飲食3日。采用比色法檢測(cè)血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)丙二醛(MDA)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。

1.3.4觀察并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生:觀察有無(wú)運(yùn)動(dòng)及精神并發(fā)癥，有無(wú)胃腸道反應(yīng)，治療前1d、治療12周后第1天均監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶觀察其有無(wú)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1癥狀評(píng)分比較:兩組患者治療前的H-Y分級(jí)(見(jiàn)表2)、MDS-UPDRS-1及MDS-UPDRS-3評(píng)分相比較(見(jiàn)表3)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05；治療后，觀察組的H-Y分級(jí)、MDS-UPDRS-1及MDS-UPDRS-3評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。

表2 兩組患者治療前后H-Y分級(jí)比較(n)

表3 兩組患者癥狀評(píng)分比較分)

2.2LED:治療前，兩組LED比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05；而治療后，觀察組LED低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。見(jiàn)表4。

2.3血液學(xué)指標(biāo):兩組患者治療前SOD、MDA、IL-6、NSE水平對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05；治療后SOD較前升高，MDA、IL-6、NSE較前下降，觀察組改善效果優(yōu)于對(duì)照組，P<0.05,見(jiàn)表5。

表5 兩組患者應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較

2.4不良反應(yīng):兩組患者血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶等檢查均未見(jiàn)明顯異常。治療后不良反應(yīng)有頭暈(觀察組4例、對(duì)照組3例)、惡心(觀察組3例，對(duì)照組4例)，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不影響繼續(xù)用藥，且均未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討 論

金森病是老年人最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙疾病，與黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的選擇性變性和全身各器官的α-突觸核蛋白的聚集有關(guān)。研究表明，氧化應(yīng)激可能是α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)退行性過(guò)程的重要且必不可少的上游因素，線粒體是PD氧化應(yīng)激起始和繁殖的主要位點(diǎn)[3]。目前帕金森病的治療方法集中在藥物及手術(shù)治療，目前治療雖然能夠有效控制癥狀，但不能阻止黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失，并隨疾病進(jìn)展，藥物療效減退，劑量逐漸增增加，藥物副作用日益明顯，給疾病后期治療帶來(lái)困難[4]。因此，如何早期保護(hù)多巴能神經(jīng)元，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善線粒體功能，減緩神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變，成為治療PD新的靶點(diǎn)。

在我國(guó)，芹菜籽治療高血壓、眩暈已有悠久的歷史。直到1980年，從芹菜籽中分離合成的化合物L(fēng)-3-正丁基苯酞，因其抑制血小板聚集、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧自由基、改善微循環(huán)、保護(hù)線粒體功能等多靶點(diǎn)的藥理作用[5]，繼被批準(zhǔn)用于治療急性缺血性卒中后，研究者正對(duì)其在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域展開(kāi)進(jìn)一步探索。在PD的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)丁苯酞治療的PD大鼠腦組織中SOD活性明顯升高，黑質(zhì)中MDA的水平下降，SOD是一種關(guān)鍵的抗氧化酶，MDA是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)物，實(shí)驗(yàn)表明丁苯酞可以增加抗氧化酶的活性[6]。Chen Y[7]研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞抑制氧化應(yīng)激導(dǎo)致的小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，降低小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎癥因子IL-6的水平。雖然目前丁苯酞在PD的臨床研究報(bào)道均顯示其可改善PD患者的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分[8]，但這些實(shí)驗(yàn)入組的患者年齡輕，病程長(zhǎng)，缺乏丁苯酞對(duì)PD早期及針對(duì)老年患者的臨床研究。本研究針對(duì)早期老年P(guān)D患者，采用信度和效度更好的MDS-UPDRS評(píng)分量表進(jìn)行癥狀的評(píng)價(jià),顯示聯(lián)用丁苯酞軟膠囊的觀察組在運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀方面的評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)LED優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)在外周血的檢測(cè)顯示，觀察組治療后的SOD活性較治療前顯著上升，MDA、IL-6較治療前明顯下降，與丁苯酞在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的報(bào)道結(jié)果一致。

SOD、MDA及IL-6在外周血中的水平可能受心臟、肺臟、腎臟等器官的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激所影響。而主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中的NSE水平被認(rèn)為是神經(jīng)變性的標(biāo)志，當(dāng)神經(jīng)元受損后，NSE被釋放通過(guò)血腦屏障進(jìn)入外周血液，進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[9]，被認(rèn)為與帕金森疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。而丁苯酞對(duì)PD患者血清NSE的影響鮮有報(bào)道，本研究顯示，觀察組NSE較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明丁苯酞軟膠囊減少老年P(guān)D早期神經(jīng)元變性。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合多巴胺能藥物有助于改善早期老年P(guān)D患者氧化應(yīng)激水平進(jìn)而減少神經(jīng)元的變性，減少多巴胺能藥物的使用，改善疾病預(yù)后。但由于本觀察不是雙盲實(shí)驗(yàn)，樣本量較小，有一定局限性，下一步需要更大樣本量的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，去驗(yàn)證丁苯酞在老年早期PD的可靠性及安全性。