抗NMDA受體腦炎的臨床特點(diǎn)和腦電圖表現(xiàn)

馬美剛 吳原

摘要：抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體腦炎是自身免疫性腦炎的一種，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，主要為精神行為異常、癲癇發(fā)作、肌張力障礙和意識障礙等，易被誤診為精神分裂癥和病毒性腦炎。腦電圖是評估腦功能的良好指標(biāo)，抗NMDA受體腦炎的腦電圖表現(xiàn)具有一定的特異性，因此了解抗NMDA受體腦炎腦電圖的特點(diǎn)對于疾病診斷及評估預(yù)后具有重要意義。本文就抗NMDA受體腦炎的臨床表現(xiàn)及腦電圖特點(diǎn)進(jìn)行綜述，以期為抗NMDA受體腦炎的腦電圖診斷提供參考。

關(guān)鍵詞：抗NMDA受體;腦炎;腦電圖

Abstract：Anti-NMDA receptor encephalitis is a type of autoimmune encephalitis. Its clinical manifestations are complex and diverse， mainly for mental behavior abnormalities， seizures， dystonia and consciousness disorders， etc， which are easily misdiagnosed as schizophrenia and virus encephalitis. EEG is a good indicator for evaluating brain function. The EEG performance of anti-NMDA receptor encephalitis has certain specificity， so understanding the characteristics of anti-NMDA receptor encephalitis EEG is of great significance for disease diagnosis and prognosis evaluation. This article reviews the clinical manifestations and EEG characteristics of anti-NMDA receptor encephalitis in order to provide a reference for the diagnosis of anti-NMDA receptor encephalitis.

Key words：Anti-NMDA receptor;Encephalitis;Electroencephalogram

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體是包含谷氨酸和甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的離子通道，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞和突觸可塑性調(diào)節(jié)中起重要作用?？筃MDA受體腦炎是自身免疫性腦炎里最常見的類型，約占自身免疫腦炎患者的80%，全部腦炎患者的4%[1]?？筃MDA受體腦炎于2007年由Dalmau J等[2]首次報道，該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，主要變現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、肌張力障礙和意識障礙等。目前抗NMDA受體腦炎的主要輔助檢查為頭顱MRI和腦脊液常規(guī)、血和腦脊液抗體檢測和腦電圖檢查。因頭顱MRI和腦脊液常規(guī)可無異常改變，抗體檢測耗時長、費(fèi)用貴，基層難以普及，常常導(dǎo)致延誤診斷。腦電圖是評價腦功能的最敏感指標(biāo)[3]，且安全、方便、無創(chuàng)、價格相對低廉，目前已經(jīng)列為抗NMDA受體腦炎的必要客觀檢查[4]。因此，了解抗NMDA受體腦炎腦電圖特點(diǎn)對于該疾病的診斷具有重要意義[5-7]。本文就抗NMDA受體腦炎的臨床表現(xiàn)、腦電圖表現(xiàn)作一綜述。

1臨床表現(xiàn)

抗NMDA受體腦炎臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，主要為精神異常、癇性發(fā)作、意識障礙、中樞性通氣不足、運(yùn)動障礙以及自主神經(jīng)功能紊亂等，易與病毒性腦炎、精神病和椎體外系疾病相混淆?？筃MDA受體腦炎以18歲以下人群多見，男女比例為1∶3[8]，有40%～50%患者伴有腫瘤，其中大部分為成熟性卵巢畸胎瘤，少數(shù)為縱隔畸胎瘤、睪丸畸胎瘤[9]。12歲以下兒童主要以癲癇發(fā)作和運(yùn)動障礙起病，12歲以上兒童及成人以行為異常起病多見[10]。不同的病程階段臨床表現(xiàn)也有所不同，有學(xué)者將抗NMDA受體腦炎病程分為5個階段[11]：前驅(qū)癥狀期、精神癥狀期/癲癇發(fā)作期、無反應(yīng)期、不隨意運(yùn)動期、逐漸恢復(fù)期，但各階段無嚴(yán)格界限，有時有重疊。①前驅(qū)期癥狀不典型，多數(shù)患者有前驅(qū)癥狀，如發(fā)熱、頭痛、咳嗽、乏力等類似病毒感染癥狀;②精神癥狀期/癲癇發(fā)作期可出現(xiàn)包括焦慮、激惹、怪異行為、妄想或偏執(zhí)、幻視或幻聽等精神癥狀，多數(shù)患者發(fā)病3周內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作，以全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作最常見;③無反應(yīng)期患者激惹與無動癥狀交替出現(xiàn)，對刺激反應(yīng)減弱言語減少，此階段可出現(xiàn)中樞性通氣不足、運(yùn)動障礙以及自主神經(jīng)功能紊亂;④不隨意運(yùn)動期患者出現(xiàn)多種形式的運(yùn)動障礙，最常見表現(xiàn)為口面不自主運(yùn)動;⑤逐漸恢復(fù)期大多數(shù)患者康復(fù)，少部分患者遺留殘疾或死亡?？筃MDAR受體腦炎主要的輔助檢查包括血清學(xué)和腦脊液學(xué)檢查、頭顱影像學(xué)檢查、神經(jīng)電生理檢查及其他檢查。通常腦脊液中抗NMDA受體抗體陽性率為100%，而血清中抗體陽性率僅為85%[12]，但抗NMDA受體抗體陽性不等同于抗NMDA受體腦炎，應(yīng)綜合分析，防止誤診[13，14]。頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)約33%～50%患者頭顱核磁T2序列出現(xiàn)信號增強(qiáng)，異常信號可見于海馬、小腦、大腦皮層、額葉和島葉區(qū)域、基底節(jié)區(qū)、腦干甚至脊髓等部位[15]。相對于抗體檢查和MRI檢查耗時較久、費(fèi)用較貴，腦電圖便捷、安全、費(fèi)用低，能及時檢測大腦神經(jīng)細(xì)胞電活動，有助于抗NMDA受體腦炎的診斷。

2腦電圖表現(xiàn)

目前腦電圖的檢查種類包括常規(guī)腦電圖、視頻腦電圖（VEEG）、持續(xù)腦電圖監(jiān)測（CEEG）和定量腦電圖（QEEG）等。不同的檢查有不同的優(yōu)缺點(diǎn)，常規(guī)檢查腦電圖一般時間較短（20～30 min）有利于快速篩查，但不利于發(fā)現(xiàn)潛在和隱匿的病變，部分病例在疾病的早期顯示腦正常腦電圖[16]。根據(jù)抗NMDA受體腦炎不同發(fā)展階段[11]，其腦電圖表現(xiàn)也各有差異，對疾病的判斷及預(yù)后具有重要意義[17]。Tan YL等[18]推薦抗NMDA受體腦炎的抗癲癇治療中進(jìn)行VEEG檢查，因抗NMDA受體腦炎病程發(fā)展中有癲癇發(fā)作和不自主運(yùn)動，而VEEG可以有效鑒別發(fā)作的電-臨床關(guān)系。Jiang N等[19]使用QEEG檢測26例抗NMDA受體腦炎患者的腦功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病情早期患者頂葉的aEEG帶寬有助于判斷預(yù)后。以下就抗NMDA受體腦炎腦電圖的敏感性、特異性改變、腦波成分的改變和癇樣放電的表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)。

2.1敏感性改變? 所謂敏感性，就是指其在診斷疾病的時候不漏診（假陰性）的機(jī)會有多大（小）。腦電圖是通過腦電圖描記儀將大腦神經(jīng)細(xì)胞自身微弱的生物電信號放大100～200萬倍記錄成為一種曲線圖而輔助診斷疾病，是評價腦功能的最敏感指標(biāo)[3]。Schmit SE等[20]研究報道，90%的抗NMDA受體腦炎患者腦電圖有異常。Gable MS等[11]研究報道，抗NMDA受體腦炎的發(fā)生率超過了Ⅰ型單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒腦炎的4倍?？筃MDA受體腦炎確診病例中，腦電圖異常的敏感性高達(dá)90%，而腦脊液異常及核磁共振異常分別為79%及33%～46%[20]。異常腦電圖常常表現(xiàn)為廣泛性（90%）或局灶性（30%）慢波活動[21]，有時可見癇樣放電（24%～60%）[22]。楊華等[23]對90例抗NMDA受體腦炎的兒童患者行腦電圖檢查，結(jié)果顯示84例（94.4%）有腦電圖異常，34例有癲癇樣放電（38.2%），1例有極度δ刷狀波（EBD），且所有患者腦脊液抗NMDAR抗體均陽性。馬美剛等[5]對12例患者的入院和出院的腦電圖進(jìn)行比較，結(jié)果表明入院時腦電圖異常率為100%，出院時異常率91.6%。但也有研究報道[24]，7%～14%的確診的抗NMDA受體腦炎患者顯示為正常腦電圖，可能當(dāng)時檢測時患者處于疾病的早期?？傊?，腦電圖在判斷抗NMDA受體腦炎的陽性率較高，是抗NMDA受體腦炎的敏感指標(biāo)，早期應(yīng)用腦電圖檢查有助于了解患者的腦功能，利于疾病的診斷。

2.2特異性改變? 特異性是指該指標(biāo)在診斷某疾病時，不誤診（假陽性）的機(jī)會有多大（?。?。檢查的特異性改變常常有助于進(jìn)行疾病的鑒別及診斷，以期避免誤診。文獻(xiàn)報道[25-27]，極度δ刷狀波（extreme delta brush，EBD）和β：δ波比值（BDR）可能是抗NMDA腦炎的可能特異性發(fā)現(xiàn)。Schmit SE等[20]對23例抗NMDA受體腦炎患者進(jìn)行長程EEG監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中7例（30.4%）有著特征性的腦電模式，并首次命名為“極度δ刷狀波”。目前認(rèn)為EBD是成人抗NMDA受體腦炎特征性腦電圖表現(xiàn)之一，且與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[28]，約1/3抗NMDAR腦炎患者出現(xiàn)δ刷狀波，且此類患者住院時間更長，預(yù)后更差，因此δ刷狀波高度提示抗NMDR腦炎的嚴(yán)重程度。李華等[29]對12例抗NMDA受體腦炎兒童進(jìn)行研究，其中25%（3/12）的抗NMDA受體腦炎患兒中發(fā)現(xiàn)腦電圖EDB現(xiàn)象，與成人30%發(fā)生率接近。

δ刷又稱為δ-β復(fù)合波，是早產(chǎn)兒不成熟的重要標(biāo)志，其波形特征為0.3～1.0 Hz，50～250 μV的δ波上，復(fù)合10～20 Hz快波活動，中央、枕區(qū)和顳區(qū)多見，前頭部相對少見[9]。由于這種相似δ刷狀腦電模式在早產(chǎn)兒中也能看到，也被成為“β-δ復(fù)合波”[20]。EDB多廣泛分布于全腦導(dǎo)聯(lián)，呈對稱性、同步放電，且不隨睡眠-覺醒周期改變，也不隨刺激及誘發(fā)改變[30]。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，12例抗NMDA受體腦炎患者入院時有7例出現(xiàn)δ刷（58.33%），且多出現(xiàn)在危重患者;出院時僅有4例患者仍有δ刷，且療效欠佳（33.33%），提示δ刷是較特異的特征，且能有效評估預(yù)后、判斷療效。金雪紅等[31]研究發(fā)現(xiàn)，4例抗NMDA受體腦炎患者中2例存在典型δ刷狀波（50%），但出現(xiàn)δ刷狀波的患者并非病情最重的，提示δ刷狀波與病情嚴(yán)重性不一定相關(guān)。目前多數(shù)研究將EBD描述為抗NMDA受體腦炎特異腦電圖表現(xiàn)，但EDB的確切敏感性、特異性和預(yù)后效用尚不清楚[20]。Foff EP等[32]研究發(fā)現(xiàn)，BDR在抗NMDA受體腦炎中的比值高于其他腦炎病例，可將BDR作為抗NMDA受體腦炎的可能特異性指標(biāo)，由于大部分患者伴有癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作時常常應(yīng)用氯硝西泮、地西泮等藥物，因此需注意排除藥物性快波的影響。

此外，20～30 Hz β活動重疊在節(jié)律性4～7 Hz的θ活動上，將其稱之為“極度β刷”（extreme beta brush，EBB），有研究發(fā)現(xiàn)[21]，EBB在抗NMDA受體腦炎陽性率為54%，可能是抗NMDA受體腦炎的特異性新指標(biāo)。也有研究對EDB有不同的結(jié)果，認(rèn)為EDB不具有特異性，而且結(jié)果是可變的[33]。總之，大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為EBD是特異性指標(biāo)，但其發(fā)生率可能因病例數(shù)和閱圖者的腦電圖水平而各異。因抗NMDA受體腦炎的特異性不算高，與其他自身免疫性腦炎、病毒性腦炎及引起大腦皮層功能改變的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病容易混淆，孤立分析腦電圖容易得出錯誤的結(jié)果，腦電圖結(jié)果供臨床參考，需要臨床醫(yī)師綜合臨床病史、影像學(xué)、抗體化驗結(jié)果等資料綜合分析判斷。

2.3腦波成分變化? 腦電圖的腦波成分包括δ、θ、α、β、γ波，當(dāng)大腦皮層神經(jīng)元功能改變時常常顯示腦波成分的變化。同其他腦炎一樣，腦實質(zhì)細(xì)胞受損害后，神經(jīng)細(xì)胞新陳代謝的速度和強(qiáng)度出現(xiàn)改變，進(jìn)行減慢神經(jīng)傳導(dǎo)速度，產(chǎn)生一系列改變，一般的改變?yōu)樵缙讦敛p慢，波幅降低，隨著病程進(jìn)展逐漸出現(xiàn)慢波（δ、θ波）。馬美剛等[5]對12例抗NMDA受體腦炎患者入院時腦電圖進(jìn)行分析，結(jié)果顯示有11例出現(xiàn)彌漫性慢波異常，δ刷波幅可以對稱或明顯不對稱，且以額顳部導(dǎo)聯(lián)明顯，這可能與該病常侵犯海馬回，扣帶回與額葉眶面等邊緣系統(tǒng)有關(guān)。Schmit SE等[20]研究中所有病例都出現(xiàn)了廣泛性減慢，35%～71%病例發(fā)病高峰期和精神癥狀期多見慢波增多，部位以額葉和顳葉多見，全面性陣發(fā)性節(jié)律性δ節(jié)律（GRDA）可見于至少半數(shù)以上病例，且在25%～50%的病例中發(fā)現(xiàn)過度或彌散的β活性，但不排除鎮(zhèn)靜藥物影響。Jeannin MS等[34]對24例抗NMDA受體腦炎進(jìn)行3種EEG模式檢測，結(jié)果顯示過量的β活動（EBA）占71%，EDB占58%，GRDA占50%，病程中首先出現(xiàn)EBA，然后是由EDB和GRDA，GRDA的存在與伴隨的異常運(yùn)動密切相關(guān)?？傊筃MDA受體的腦電圖的慢波和快波變化隨著病情、病程變化，可能與該病的獨(dú)特發(fā)病機(jī)制有關(guān)，腦電圖的動態(tài)觀察有助于更好地了解患者腦功能變化。

2.4癇樣放電表現(xiàn)? 臨床上將棘波、尖波、棘慢復(fù)合波，尖慢復(fù)合波、多棘慢復(fù)合波、多棘波、高度失律統(tǒng)稱為癇性樣波或癇性樣放電?？筃MDA受體腦炎的臨床表現(xiàn)有癲癇發(fā)作和不自主運(yùn)動，兩者常?；煜绾舞b別常常需要腦電圖的輔助判斷。多個文獻(xiàn)報道[5，20，35]，抗NMDA腦炎患者的癲癇樣活動16%～63%被腦電圖捕獲。一般癲癇發(fā)生率在疾病高峰期最高，局灶性癲癇發(fā)作的發(fā)生率約30%[36]。Huang Q等[6]和Huang Q等[7]報道的兒童和成人患者之間癇樣放電的發(fā)生率相同。Schmit SE等[20]研究表明，廣泛性與單側(cè)/局灶性癲癇發(fā)作的發(fā)生率相似。Miao A等[37]報道除了棘波、尖波，δ節(jié)律也可能是發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)，且顳區(qū)正弦α活動見于抗NMDA受體腦炎的發(fā)作。表明腦電圖檢查是協(xié)助判斷抗NMDA腦炎癲癇發(fā)作和臨床下放電的良好檢查方法。

3總結(jié)

抗NMDA受體腦炎的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，腦電圖已被推薦為抗NMDA受體腦炎必要的客觀檢測，有助于診斷和預(yù)后。腦電圖的敏感性高，慢波增多是其常見改變，也可見癇樣放電。EBD和BRD被認(rèn)為是特異性特征，EBD可能有助于判斷病情和預(yù)后。病程中建議采用VEEG和CEEG對患者進(jìn)行腦功能動態(tài)評估。腦電圖廉價、便捷、安全、敏感性高，值得進(jìn)一步在抗NMDA受體腦炎的診治中推廣應(yīng)用。

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收稿日期：2020-03-08;修回日期：2020-04-12

編輯/杜帆