細(xì)胞自噬對(duì)糖尿病及其慢性并發(fā)癥的作用研究

何姍姍　李艷波

[摘要] 糖尿病發(fā)病涉及多種因素。糖尿病及其慢性并發(fā)癥可引起全身多器官、多系統(tǒng)損害。自噬是真核生物中高度保守的分解代謝過(guò)程，其調(diào)節(jié)機(jī)制十分復(fù)雜，涉及許多通路在不同階段之間的配合。研究發(fā)現(xiàn)自噬與糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，本文就細(xì)胞自噬在糖尿病及其慢性并發(fā)癥中的調(diào)節(jié)作用的最新研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病;慢性并發(fā)癥;細(xì)胞自噬;研究進(jìn)展

[中圖分類(lèi)號(hào)] R318.15? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（c）-0033-04

[Abstract] Many factors are involved in the pathogenesis of diabetes mellitus. Diabetes mellitus and its chronic complications can cause damage to multiple organs and systems of the whole body. Autophagy is a highly conservative catabolism process in eukaryotes. Its regulatory mechanism is very complex and involves the coordination of many pathways at different stages. It has been found that autophagy is closely related to the occurrence and development of diabetes mellitus and its chronic complications. In this paper， the latest research progress on the regulatory role of cell autophagy in diabetes and its chronic complications are reviewed.

[Key words] Diabetes mellitus; Chronic complications; Cell autophagy; Research progress

隨著人口老齡化以及人們生活方式的改變，糖尿病患者人數(shù)逐年增加，糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展給家庭和社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此對(duì)糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的研究及早期預(yù)防變得尤為重要。糖尿病是一組由多病因引起的胰島素分泌和/或作用缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致糖代謝異常的疾病。自噬是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的保守的分解代謝過(guò)程，與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝病等多種疾病相關(guān)，在饑餓和其他壓力條件下，自噬功能常作為細(xì)胞存活的重要機(jī)制。自噬通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎性反應(yīng)等多種途徑和病理生理過(guò)程參與糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，深入研究細(xì)胞自噬對(duì)糖尿病及其慢性并發(fā)癥的作用有助于進(jìn)一步揭示其發(fā)病機(jī)制，也為防治提供靶點(diǎn)，因此本文旨在總結(jié)細(xì)胞自噬對(duì)糖尿病及其慢性并發(fā)癥作用研究的最新進(jìn)展，以期為自噬的進(jìn)一步研究提供新的思路。

1 自噬（autophagy）

1.1 自噬概述

自噬是真核生物中一種高度保守的分解代謝過(guò)程，細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)通過(guò)多種途徑運(yùn)送至溶酶體進(jìn)行降解并循環(huán)利用，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。在饑餓和其他壓力條件下，自噬功能常作為細(xì)胞存活的重要機(jī)制。自噬與多種疾病相關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病、癌癥、炎癥、代謝等疾病[1]。研究發(fā)現(xiàn)自噬在糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

根據(jù)運(yùn)送途徑不同，自噬有3種主要類(lèi)型：微自噬、伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）和宏觀自噬（即巨細(xì)胞自噬）[2]。宏觀自噬被認(rèn)為是自噬的主要類(lèi)型，下文所說(shuō)的自噬即指宏觀自噬。

1.2 自噬過(guò)程

自噬的調(diào)節(jié)機(jī)制十分復(fù)雜，其中涉及許多通路在不同階段之間的配合。自噬過(guò)程可以分為4個(gè)不同階段，包括：①誘導(dǎo);②囊泡成核;③自噬體膜伸長(zhǎng);④終止/融合和降解[3]。哺乳動(dòng)物的靶標(biāo)雷帕霉素（mTOR）對(duì)自噬起始階段的調(diào)控起重要作用[4]。正常情況下mTORC1與UNC-51樣激酶1（ULK1）復(fù)合物（ULK1/2-ATG13-FIP200-ATG101）相互作用;在饑餓、缺氧等應(yīng)激情況下，mTORC1從ULK1復(fù)合體中解離出來(lái)，啟動(dòng)自噬。ULK1復(fù)合體和Bcl-2相互作用形成的肌球蛋白樣卷曲蛋白（Beclin 1）復(fù)合體在自噬成核階段起著核心作用，Beclin 1與第3類(lèi)磷脂酰肌醇-3-激酶Vps34結(jié)合形成復(fù)合物，招募含有磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）的蛋白1（DFCP1）、PI3P結(jié)合的效應(yīng)蛋白（WIPI2）和自噬相關(guān)蛋白ATG，形成隔離膜并構(gòu)成成核[5]。膜在自噬相關(guān)蛋白ATG12-ATG5和微管相關(guān)蛋白1/輕鏈3（MAP1LC3B/LC3）兩個(gè)泛素樣聯(lián)接物系統(tǒng)的指導(dǎo)下發(fā)生伸長(zhǎng)。自噬相關(guān)蛋白ATG12、ATG5和ATG16L1結(jié)合促進(jìn)微管相關(guān)蛋白1輕鏈（LC3-Ⅰ）與磷脂酰乙醇胺的募集和脂化，形成結(jié)合的LC3-Ⅱ，相關(guān)自噬受體識(shí)別膜兩側(cè)LC3-Ⅱ，最終被溶酶體溶解[6]。因此，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ常作為自噬標(biāo)志性蛋白。

2 自噬與糖尿?。╠iabetes mellitus）

糖尿病是一組由多病因引起的糖代謝異常的疾病[7]。預(yù)計(jì)到2025年全球患有糖尿病的成年人可達(dá)7億，是世界范圍內(nèi)最普遍的代謝紊亂之一[8]。糖尿病及其慢性并發(fā)癥可引起多器官、多系統(tǒng)損害，已成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題，因此早期發(fā)現(xiàn)及防治是目前醫(yī)療工作的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus）主要由胰島β細(xì)胞的慢性炎性反應(yīng)引起[9]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）的基本特征是胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙[10]。

胰島β細(xì)胞是人體中調(diào)節(jié)血糖水平的重要細(xì)胞之一[11]。自噬是維持線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等多種細(xì)胞器的關(guān)鍵，在維持胰島β細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起不可或缺的作用。自噬缺陷可引起β細(xì)胞功能失調(diào)，導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER）在2型糖尿病相關(guān)的β細(xì)胞衰竭中起關(guān)鍵作用。未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）是ER狀態(tài)下維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要信號(hào)通路。UPR對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激具有適應(yīng)性[12]。自噬缺陷的β細(xì)胞中，UPR表達(dá)減低。自噬相關(guān)基因Atg7基因敲除的ob/ob小鼠β細(xì)胞凋亡增加，并引發(fā)嚴(yán)重糖尿病[13]，這表明自噬缺陷性β細(xì)胞易受肥胖引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響。研究發(fā)現(xiàn)Atg7缺陷的小鼠的血清胰島素水平明顯下降，胰島β細(xì)胞的功能出現(xiàn)退化，形態(tài)學(xué)分析顯示β細(xì)胞線(xiàn)粒體腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張和空泡改變，證明自噬對(duì)維持胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的重要性[14-15]。胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（利拉魯肽）是一類(lèi)具有降糖作用的內(nèi)源性促胰島素肽。研究發(fā)現(xiàn)它可能通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK途徑調(diào)節(jié)自噬，保護(hù)胰島β細(xì)胞[16]。自噬可以通過(guò)多種途徑在糖尿病發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，因此，正確利用自噬可為糖尿病的早期診斷、預(yù)防和治療帶來(lái)新的契機(jī)。

3 自噬與糖尿病慢性并發(fā)癥

3.1 自噬與糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）

DN是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)終末期腎臟疾病的主要原因[17]。DN的早期癥狀是尿蛋白增多，其特征是系膜結(jié)節(jié)增生和腎小球基底膜（GBM）增厚。足細(xì)胞作為終末分化細(xì)胞，是腎小球中重要的功能細(xì)胞，它們的損傷和凋亡可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)屏障的破壞[18]。研究發(fā)現(xiàn)自噬溶酶體系統(tǒng)在維持足細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡中起著關(guān)鍵作用，它的改變參與了DN的發(fā)病機(jī)制[19]。

在正常生理?xiàng)l件下，足細(xì)胞表現(xiàn)出較高的基礎(chǔ)自噬水平，表明在非應(yīng)激條件下自噬在維持足細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡中起著關(guān)鍵作用[20]。在自噬相關(guān)基因Agt5敲除的DN小鼠中提取足細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)LC3B-Ⅱ表達(dá)減低，自噬作用消失[21]。Lenoir等[20]利用高糖刺激足細(xì)胞，得到相同結(jié)論。說(shuō)明自噬在應(yīng)激狀態(tài)下也參與維持足細(xì)胞功能。而研究發(fā)現(xiàn)用鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)1型糖尿病，足細(xì)胞的自噬活性降低[21]，說(shuō)明高血糖降低了足細(xì)胞的自噬活性，而高糖促進(jìn)足細(xì)胞自噬。另外，Wei等[22]發(fā)現(xiàn)高糖還促進(jìn)足細(xì)胞積累自噬小體。自噬也可以被炎性機(jī)制調(diào)節(jié)在DN中起作用[23]。研究顯示核苷酸寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體3（NLRP3）通過(guò)負(fù)向調(diào)控自噬，參與DN的發(fā)生發(fā)展[24]。最近研究也顯示各種組蛋白脫乙?；福℉DAC）在DN的自噬調(diào)節(jié)中也起著至關(guān)重要的作用，但是具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[25]。盡管自噬在DN中的作用機(jī)制還不夠清楚，但是可以肯定的是自噬可以通過(guò)多種途徑參與DN發(fā)生發(fā)展，自噬有望成為治療DN的新方法。

3.2 自噬與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）

DR是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，也是成人失明的主要原因。微血管功能障礙是DR的特征性病變，包括血-視網(wǎng)膜屏障破壞、毛細(xì)血管基底膜（BM）增厚、周細(xì)胞丟失和增加的無(wú)細(xì)胞毛細(xì)血管[26]。自噬在DR中的調(diào)節(jié)機(jī)制十分復(fù)雜。

自噬可參與DR新生血管的形成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是誘導(dǎo)DR生成新生血管的特異性因子。高糖刺激視網(wǎng)膜Muller細(xì)胞，自噬底物表達(dá)增加，VEGF大量釋放[27]，說(shuō)明自噬在DR新生血管的形成扮演重要角色，也為眼底新生血管性疾病的治療提供新靶點(diǎn)和理論依據(jù)。值得注意的是，自噬在DR中具有雙重作用。高血糖狀態(tài)下，通過(guò)觸發(fā)ROS介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動(dòng)自噬，保護(hù)高糖對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞RPE的損害;而過(guò)度激活自噬又可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[28]，因此把握和利用好自噬，是今后需要進(jìn)一步研究和解決的重點(diǎn)。此外，研究發(fā)現(xiàn)受損的血視網(wǎng)膜屏障會(huì)釋放細(xì)胞質(zhì)脂蛋白，而血管外修飾的低密度脂蛋白（LDL）通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，氧化應(yīng)激和自噬促進(jìn)RPE的凋亡[29]，而降低血脂水平的激動(dòng)劑非諾貝酸可明顯改善RPE凋亡[30]，這也為DR的治療提供新的思路。

3.3 自噬與糖尿病心肌病變（diabetic cardiomyopathy，DCM）

DCM被定義為糖尿病患者發(fā)生的心室功能障礙。DCM占糖尿病相關(guān)發(fā)病率和死亡率的一半以上，具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn)心肌的過(guò)度氧化應(yīng)激、炎癥、長(zhǎng)期自噬激活、糖脂毒性等多種因素均可導(dǎo)致其發(fā)生發(fā)展[31-32]。而自噬在其中發(fā)揮重要作用，但是在1型糖尿病和2型糖尿病中的作用不盡相同。

研究發(fā)現(xiàn)STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病中，LC3、ATG5和ATG12等自噬相關(guān)蛋白在心臟組織中減少[33]。He等[34]在1型糖尿病動(dòng)物模型中，也得到相同結(jié)論，使用二甲雙胍治療后，自噬能力增強(qiáng)并改善心功能，可以推測(cè)1型糖尿病中自噬被抑制。在2型糖尿病中報(bào)道了相反的觀察結(jié)果。不同時(shí)段喂食HFD小鼠可發(fā)現(xiàn)，心臟心肌細(xì)胞自噬通量最初增加，但在2個(gè)月后下降;敲除自噬相關(guān)因子ATG7或Parkin后線(xiàn)粒體功能受損，小鼠的心臟舒張功能障礙增加[35]。Li等[32]高脂刺激大鼠心肌細(xì)胞（H9c2）前24 h內(nèi)自噬囊泡的數(shù)量增加，在36 h內(nèi)減少并且自噬相關(guān)因子Atg12-Atg5、Atg16L1、Atg3表達(dá)減低，細(xì)胞凋亡率增加，以上研究可推測(cè)2型糖尿病中自噬激活初期對(duì)心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，長(zhǎng)時(shí)間激活自噬不利于心肌細(xì)胞生存。盡管自噬作用有所不同，但是靶向激活自噬可能有助于治療進(jìn)展中的DCM的胰島素抵抗。

3.4 自噬與糖尿病勃起功能障礙（DMED）

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是威脅中老年男性健康的常見(jiàn)疾病之一[36]。DMED是糖尿病自主神經(jīng)病變常見(jiàn)的并發(fā)癥。臨床研究表明50%～75%的DM患者在一定程度上患有DMED[37]。自噬和細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是DMED發(fā)生發(fā)展的重要過(guò)程[38]。

Miranda等[30]用SZT誘導(dǎo)大鼠DMED模型，自噬和凋亡水平升高;給予自噬激活劑雷帕霉素干預(yù)后，自噬水平進(jìn)一步提高，凋亡減少，大鼠勃起功能也得到改善，說(shuō)明自噬可參與DMED的發(fā)生發(fā)展。普羅布考在臨床上被廣泛用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和降低膽固醇水平的藥物，Zhang等[38]研究發(fā)現(xiàn)采用普羅布考治療12周后，STZ誘導(dǎo)的DMED大鼠勃起功能得到改善，大鼠陰莖組織中自噬增強(qiáng)，凋亡減少，說(shuō)明普羅布考能抑制STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的細(xì)胞凋亡和自噬，為DMED提供了新的治療思路。盡管具體作用機(jī)制尚不清楚，但是可以肯定的是，自噬為DMED的預(yù)防和治療提供了新的靶點(diǎn)。

4 小結(jié)

著名科學(xué)家Yoshinori Ohsumi在2016年因自噬獲得諾貝爾獎(jiǎng)后，自噬得到更廣泛的研究，成為近幾年研究的熱點(diǎn)。自噬對(duì)糖尿病及其慢性并發(fā)癥的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，不可否認(rèn)的是自噬途徑為糖尿病及其慢性并發(fā)癥的預(yù)防和治療提供了新的方向，為藥物研發(fā)提供新的靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

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（收稿日期：2020-01-22? 本文編輯：顧家毓）