機械通氣的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者氣道分泌物的細菌學特點

李艷燕 賽亞飛 任 騰 李王平

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是我國慢性疾病重要組成部分之一，目前我國COPD患者約1億人[1]。COPD急性加重期是導致COPD患者住院治療、死亡的主要原因，感染是引起COPD急性加重的最常見原因，隨病情逐漸進展，伴有呼吸衰竭發(fā)生，而機械通氣是救治AECOPD合并呼吸衰竭的有效治療措施，但是隨之而來的是巨大的經(jīng)濟負擔。另外氣管插管的患者氣道自然防御機制破壞，細菌更易進入下呼吸道并加重感染，氣管插管是發(fā)生呼吸相關(guān)肺炎的危險因素之一[2-3]。因此對AECOPD患者行有創(chuàng)機械通氣治療細菌學及耐藥性分析對于AECOPD感染的早期治療極為重要。

資料和方法

一、臨床資料

選擇我院呼吸與危重癥醫(yī)學科2015年7月至2018年10月COPD合并呼吸衰竭行有創(chuàng)機械通氣患者80例，其中女性32例，男性48例。年齡在37～89歲之間，平均年齡(69.8±11.4)歲，住院時間1～61 d，平均住院時間13.86 d，診斷均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013 年修訂版)》中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的診斷標準[4]。

二、研究方法

1.標本采集：選取氣管插管后1 h內(nèi)行床旁氣管鏡鏡下吸痰留取的標本，方法：利多卡因表面麻醉，支氣管鏡(OLBS BFTYPE P40)接可控式吸痰管吸取下呼吸道分泌物(必要時行生理鹽水灌洗吸取灌洗液)。

2.標本處理：吸取合格的痰標本接種培養(yǎng)基上，菌株參照全國臨床檢驗操作規(guī)程鑒定。按K-B法進行藥敏試驗，按美國臨床試驗標準化委員會(NCCLS)規(guī)定判定結(jié)果。

結(jié) 果

一、病原學分布結(jié)果

51例中共培養(yǎng)出致病菌60株，革蘭陰性菌41株(68.3%)，革蘭陽性菌4株(6.7%)，真菌15株(25%)。其中鮑曼/溶血不動桿菌31株(43.3%)，銅綠假單胞菌6株(8.3%)，粘質(zhì)沙雷桿菌2株(3.3%)，嗜麥芽單胞菌及大腸埃希氏菌1株(1.7%)。革蘭陽性菌中：肺炎鏈球菌2株(3.3%)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及紋帶棒狀桿菌1株(1.7%)，真菌中：曲霉菌11株(21.7%)，白色念珠菌2株(3.3%)，見表1。

表1 病原菌分布及構(gòu)成比[n(%)]

二、臨床分離耐藥分析結(jié)果

主要革蘭陰性菌耐藥情況，鮑曼/溶血不動桿菌對多粘菌素B、替加環(huán)素、米諾環(huán)素保持較高敏感率，銅綠假單胞菌對頭孢吡肟、頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、妥布霉素、替卡西林/克拉維酸保持較高敏感性，見表2。

表2 具病原體耐藥分布

討 論

AECOPD是COPD患者住院的主要原因，感染是COPD急性加重的主要原因，主要包括細菌、病毒、非典型病原體，而細菌感染更為常見。COPD患者由于反復(fù)慢性炎癥，氣道纖毛清除能力降低，易發(fā)生細菌感染。另一方面，隨著病情的進展，發(fā)生呼吸衰竭，而機械通氣是AECOPD合并呼吸衰竭的治療措施。氣管插管的患者氣道自然防御機制破壞，細菌更易進入下呼吸道并加重感染，長期應(yīng)用抗生素易造成菌群失調(diào)，并增加二重感染的幾率[5-7]。糖皮質(zhì)激素通過抑制機體細胞免疫和體液免疫功能而發(fā)揮強大的抗炎作用，縮短AECOPD 康復(fù)時間，但長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是AECOPD患者真菌感染的獨立危險因素[8-9]。因此，早期有效的抗感染治療在COPD合并感染中顯得尤為重要。本文對本院RICU收治的需機械通氣的AECOPD患者的呼吸道細菌學培養(yǎng)及耐藥性分析，旨在為該類患者的早期抗生素的選擇提供參考依據(jù)。

研究表明，作為條件致病菌鮑曼不動桿菌較其他革蘭陰性桿菌感染率高，已發(fā)展成為院內(nèi)最常見的條件致病菌[10]。定植的鮑曼不動桿菌通過增加呼吸氣道內(nèi)的痰液分泌物、破壞纖毛運動系統(tǒng)及損傷呼吸氣道內(nèi)皮的作用，進一步破壞呼吸氣道防御功能，使其更易在氣道內(nèi)長期定植，形成惡性循環(huán)[11]。研究顯示COPD并發(fā)肺部感染的病原菌以革蘭陰性菌為主，本文結(jié)果中AECOPD機械通氣的患者痰(或肺泡灌洗液)培養(yǎng)中以革蘭氏陰性菌為主(41株，占68.3%)，與Hassettde等[12]的報道70%～85%基本一致，且耐藥較為嚴重，其中鮑曼/溶血不動桿菌中鮑曼/溶血不動桿菌31株，占43.3%，耐藥最為嚴重，對大部分抗生素藥，特別是對碳青霉烯類抗生素100%耐藥，這成了臨床治療的難題。鮑曼不動桿菌耐藥機制主要涉及產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶、藥物作用靶位改變、胞內(nèi)藥物下降，特別是整合子系統(tǒng)在耐藥機制中最為重要，鮑曼不動桿菌產(chǎn)碳青霉烯酶是對碳青霉烯類抗生素耐藥的主要機制之一[13]。本文結(jié)果顯示，鮑曼/溶血不動桿菌對多粘菌素、替加環(huán)素、米諾環(huán)素保持較好的敏感性，對頭孢哌酮舒巴坦鈉也有一定的敏感性，懷疑鮑曼/溶血不動桿菌感染時抗生素選擇范圍可以考慮以上幾種抗生素。

本文中培養(yǎng)出銅綠假單胞菌6株(8.3%)，為第二位的革蘭氏陰性菌，研究顯示重度COPD患者急性加重期呼吸道分離率最高的細菌則為銅綠假單胞菌(28.7%)，而且對三代頭孢菌素和碳青霉烯類藥物的耐藥性日益升高[14]。銅綠假單胞菌的耐藥機制主要是：產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、靶位改變、膜孔蛋白丟失造成膜通透性的改變及主動外排系統(tǒng)，也可產(chǎn)生碳青霉烯酶，銅綠假單胞菌還容易在氣管插管內(nèi)表面形成生物膜增加耐藥性[15-16]。本文中銅綠假單胞菌對阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟保持較高的敏感性。對于重度COPD機械通氣的患者，在治療過程中應(yīng)考慮到銅綠假單胞菌感染。

AECOPD 合并真菌感染的比例亦有上升趨勢，本文中真菌感染占所有病原菌中25%，與史燕等[17]的研究結(jié)果相似。由于真菌藥敏沒有標準，故未作藥敏試驗。研究報道AECOPD患者真菌感染的前四位分別是白色念珠菌、酵母樣真菌、隱球菌和肺曲霉屬菌[18-19]。研究表明，COPD患者是真菌感染的高危人群，在最容易發(fā)生下呼吸道真菌感染的基礎(chǔ)疾病中COPD占第一位[20]。同時COPD合并真菌感染亦是患者病死率升高的因素之一。真菌感染率較高可能與COPD患者多是老年人，合且并基礎(chǔ)病較多、長期使用糖皮質(zhì)激素控制癥狀，反復(fù)多次住院及長期抗生素使用、營養(yǎng)狀況不佳、免疫功能低下等因素有關(guān)。在初始抗感染效果欠佳時，應(yīng)考慮抗真菌治療。

本文結(jié)果中革蘭氏陽性球菌占所有病原菌6.7%。研究表明，從ICU分離出的金黃色葡萄球菌中，約80.0%對甲氧西林耐藥。MRSA因其具有廣譜耐藥性，對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物均耐藥。MARS的耐藥機制尚未完全闡明，目前主要有固有性耐藥和獲得性耐藥，固有性耐藥由基因介導完成，MARS具有葡萄球菌染色體盒(staphylococcalcas-settechromsome, SCCmec)，SCCmec分為V種，其中Ⅲ型攜帶耐藥基因最多，因此mec高表達，能夠提高對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的抗藥性；獲得性耐藥由質(zhì)粒介導完成，通過耐藥基因的轉(zhuǎn)導、轉(zhuǎn)化、重組插入，從而產(chǎn)生耐藥。MRSA只對少數(shù)抗生素敏感，如萬古霉素及替考拉寧，萬古霉素是MARS感染的首選抗生素，但具有一定的腎毒性，利奈唑胺是噁唑烷酮類抗菌藥。近年國內(nèi)外臨床研究結(jié)果以及Meta分析結(jié)果提示，利耐唑胺治療MRSA感染的療效優(yōu)于或與萬古霉素相似，當患者腎功能受損使萬古霉素應(yīng)用受限或臨床治療效果不顯著時可將利耐唑胺作為替代藥物。

RICU中AECOPD并呼吸衰竭進行有創(chuàng)機械通氣的患者感染以革蘭氏陰性菌為主，且耐藥嚴重，其次為真菌，在抗生素選擇上，早期宜選擇強力的廣譜抗生素，盡可能覆蓋致病菌，以免貽誤治療時機，同時應(yīng)重視合并真菌感染。