阿帕替尼在二線以上小細胞肺癌中的臨床應用

暢 婕 高宏祥 楊拴盈 杜建飛

小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占肺癌總數的15%～20%，與非小細胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)相比，其細胞的倍增時間更快，惡性程度更高，70%以上的患者確診時已存在外周轉移，SCLC對放化療敏感，但更容易發(fā)生獲得性耐藥[1-3]。目前美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南及中國肺癌診療專家共識等尚無標準二線以上方案，且推薦的方案毒性反應大，療效低。多數患者在經歷一線及二線化療后導致體力狀況下降無法耐受更多治療。因此選擇合適的二線以上方案對延長患者總生存、提高其生活質量至關重要。

甲磺酸阿帕替尼片是一種小分子血管內皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制腫瘤血管生成，實現(xiàn)抑制惡性腫瘤生長的作用，現(xiàn)臨床應用于胃癌、NSCLC、乳腺癌等實體瘤，并顯示出一定的客觀緩解率和生存獲益，是否對SCLC存在療效，目前無足夠的臨床證據[4-6]。本文探討甲磺酸阿帕替尼片應用于SCLC的臨床療效、不良反應、影響因素及生存分析。

資料與方法

一、一般資料

選擇2017年3月至2018年6月30日長安醫(yī)院診治的經組織病理檢查明確的SCLC二線以上化療失敗的患者30例，均存在可測量的病灶，其中，男21例，女9例；≤65歲18例，>65歲12例；吸煙史22例，低鈉血癥14例，ECOG評分0～1分13例，2分17例，Ⅲ期9例，Ⅳ期21例。納入標準：患者年齡在18歲以上；有明確的病理證實；既往接受二線以上化療治療失敗的SCLC，出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)者；肝、腎功能正常；美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)活動狀態(tài)(performance status, PS)評分0～2分；評估總生存期>3個月。患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：患者有高血壓、心臟病、肝腎功能異常；無法口服藥物；有胃腸出血風險者，凝血功能異常(INR>1.5UNL、APTT>1.5UNL)。

二、研究方法

1.治療方案：給予甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140105，250 mg/片)500 mg/次/d，餐后半小時口服，28 d為一療程；若出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ級不良反應可減量至250 mg/次/d，直至疾病進展或不能耐受藥物不良反應而停藥。開始服用甲磺酸阿帕替尼片28 d后，開始觀察服藥效果，之后每周期觀察一次，觀察方法為每周復查血常規(guī)；28 d復查血壓、肝腎功能、電解質、尿常規(guī)以評估不良反應，復查腫瘤標記物(包括神經元特異性烯醇化酶、癌胚抗原、胃泌素釋放肽前體、細胞角蛋白19片段)、心電圖、腹部彩超、胸部CT、頭顱增強MRI觀察疾病發(fā)展情況。

2.療效判讀：采用實體瘤療效判讀標準(RECIST)。完全緩解(complete response, CR)：全部病灶消失且維持4周；部分緩解(partial response, PR)：病灶直徑總和縮小≥30%且維持4周；穩(wěn)定(stable disease, SD)：病灶直徑總和有所縮小但未達到PR，或有所增加但未達到PD；進展(progressive disease, PD)：病灶直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶?？陀^緩解率(overall response rate, ORR)=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(disease control rate, DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。無疾病進展期(progression free survival, PFS)指從開始服用阿帕替尼至PD、失訪或死亡時間?？偵嫫?overall survival time, OS)指從開始服用阿帕替尼至失訪或死亡的時間。

3.不良反應判定：甲磺酸阿帕替尼片常見的不良反應為高血壓、蛋白尿、血小板減少、白細胞減少、轉氨酶升高、胃腸道反應、疲勞、手足綜合征。將出現(xiàn)不良反應的患者根據NCI CTC3.0版評分，分為0-Ⅳ級。

4.隨訪：所有患者采用電話隨訪及住院病例資料統(tǒng)計，每月隨訪一次，PFS隨訪終點為疾病進展，OS的隨訪終點為死亡。隨訪截止時間為2018年6月30日。

三、統(tǒng)計學方法

應用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，先通過Kaplan-Meier法計算中位PFS和中位OS，再采用Log-rank檢驗分別分析變量(性別、年齡、吸煙情況、低鈉血癥情況、ECOG PS評分、分期、高血壓、蛋白尿、手足綜合征、疲勞、胃腸道反應)對PFS和OS的影響，將P值<0.1的變量應用向前引入法進行多因素Cox比例風險回歸模型分析。以P值<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、治療結果

30例患者服藥2周期評估結果：CR 0例，PR 11例，SD 9例，PD 10例，ORR為36.6%，DCR為66.6%。中位無疾病進展期(progression free survival, PFS)4.0個月(95%CI2.864～5.136個月)，中位總生存期(overall survival time, OS)6.0個月(95%CI4.555～7.445個月)。

二、生存情況及影響因素結果

1.PFS情況：應用Kaplan-Meier法分析性別男女差異(P=0.999)、年齡≤65歲對比>65歲(P=0.346)、吸煙對比不吸煙(P=0.767)、ECOG PS評分0～1分對比2分(P=0.307)、蛋白尿有無(P=0.423)、胃腸道反應有無(P=0.889)、手足綜合征有無(P=0.678)對PFS無統(tǒng)計學差異。低鈉血癥(P=0.016)、分期(P=0.040)、高血壓(P=0.009)、疲勞(P=0.042)是PFS的獨立影響因素。再通過多因素Cox比例風險回歸模型分析以上四種因素導致疾病進展的風險比例。其中有低鈉血癥(95%CI為1.043～13.082月)是無低鈉血癥患者發(fā)生疾病進展風險的3.693倍。不良反應存在高血壓是應用阿帕替尼療效較好的標志，有高血壓(95%CI為0.090～0.869)發(fā)生是無高血壓發(fā)生疾病進展風險的0.279倍，見表1，圖1、2。

表1 30例患者Kaplan-Meier單因素和Cox多因素分析對PFS的影響

圖1 低鈉血癥對PFS的影響

圖2 高血壓對PFS的影響

2.OS情況：應用Kaplan-Meier法分析性別男女差異(P=0.718)、年齡≤65歲對比>65歲人群(P=0.459)、吸煙對比不吸煙(P=0.997)、ECOG 0～1分對比2分(P=0.621)、蛋白尿有無(P=0.910)、胃腸道反應有無(P=0.799)、手足綜合征有無(P=0.219)對OS無統(tǒng)計學差異。低鈉血癥(P=0.003)、分期(P=0.029)、高血壓(P=0.003)、疲勞(P=0.043)是OS的獨立影響因素。再通過多因素Cox比例風險回歸模型分析以上四種因素導致死亡的風險比例。其中有低鈉血癥(95%CI為2.284～32.947)是無低鈉血癥患者發(fā)生死亡風險的8.675倍。Ⅳ期(95%CI為1.151～20.978)患者是Ⅲ期患者發(fā)生死亡風險的4.915倍。不良反應存在高血壓是應用阿帕替尼療效較好的標志，有高血壓(95%CI為0.031～0.537)發(fā)生是無高血壓發(fā)生死亡風險的0.128倍，見表2、圖3～5。

圖3 低鈉血癥對OS的影響

圖4 分期對OS的影響

圖5 高血壓對OS的影響

表2 30例患者Kaplan-Meier單因素和Cox多因素分析對OS的影響

三、不良反應結果

治療期間高血壓發(fā)生率56.6%，蛋白尿發(fā)生率33.3%，血小板減少率56.6%，白細胞減少86.6%，轉氨酶升高16.6%，胃腸道反應10.0%，疲勞33.3%，手足綜合征23.3%，無Ⅳ級以上不良反應，見表3。

表3 阿帕替尼治療二線以上進展的小細胞肺癌的不良反應

討 論

SCLC占肺癌總數的10%～15%，屬于分化差的神經內分泌癌，此型肺癌的生物學特性是細胞增殖快，惡性程度高，容易發(fā)生轉移，當SCLC被確診時，70%～90%患者已有臨床或亞臨床的淋巴結轉移和/或遠處轉移，中位生存時間不超過11個月，5年生存率幾近于零[7]。EP(依托泊苷+順鉑)方案一線化療后大部分SCLC患者出現(xiàn)疾病進展，進展后根據疾病復發(fā)的時間更換二線用藥。目前各指南推薦二線以上選擇藥物極少[8]。并且患者經過長期的化療患者體質下降，聯(lián)合用藥毒性增加，促使研究者尋找一種高效低毒的藥物控制疾病進展，那么單藥抗血管生成治療二線以上SCLC是否可行值得探索。

血管生成是腫瘤形成的重要途徑，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體在促進腫瘤血管生成和發(fā)生發(fā)展中起到關鍵性作用[9]。研究顯示，VEGF在SCLC發(fā)病機制中可能是重要的媒介[10]。VEGFA和VEGFR蛋白表達陽性隨肺癌的惡性程度及病程進展和淋巴結轉移而增強。所以阿帕替尼應用于SCLC考慮與VEGFR的高表達有關[11]?，F(xiàn)有的抗腫瘤血管生成藥物包括貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑素、舒尼替尼等。貝伐珠單抗是針對VEGFA的重組人源化單克隆IgG1抗體。目前現(xiàn)有的實驗包括E3501研究、SALUTE研究、CALGB30306研究、IFCT-0802研究、FARM6PMFJM，以上研究的結果均顯示貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合化療對廣泛期SCLC的PFS有所延長，但OS無明顯改善[12-17]。凡德他尼、舒尼替尼、尼達尼布、阿帕替尼是作用于VEGFR的抑制劑，阿帕替尼是2014年10月國家食品藥品管理監(jiān)督總局(CFDA)首次批準的小分子酪氨酸激酶抑制劑，用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌的三線治療[18]。后期的臨床研究逐漸將阿帕替尼推廣到乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌等多種實體瘤中，但應用于SCLC的臨床試驗較少[19]。洪衛(wèi)等[20]開展的單中心回顧性研究，將阿帕替尼應用于廣泛期SCLC的二、三線化療失敗后的患者，實驗顯示ORR18.2%(2/11)，DCR81.8%(9/11)，中位治療時間為2.8個月。同時包括一些個案報道，均無大數據的臨床效果展示[21]。

阿帕替尼用于胃癌的三線及三線以上的治療，Ⅱ期臨床試驗應用阿帕替尼劑量為850 mg/d[22]。本文針對30例二線以上進展的SCLC應用阿帕替尼，在選擇阿帕替尼的最佳給藥劑量時，綜合考慮此藥應用于非小細胞肺癌、胃癌、乳腺癌、大腸癌的劑量，結合臨床二線以上進展的SCLC患者大多已屬于廣泛期，既往接受最少4～6個周期以上的一線及二線全身化療，同時近半數患者一般狀況差、體質弱、ECOG評分2分，所以建議推薦的藥物劑量為500 mg/d[23-26]。對于無法耐受的不良反應可進一步下調阿帕替尼至250 mg/d，臨床觀察到低劑量的阿帕替尼應用于此類患者中2療程后評估ORR為36.6%，DCR為63.3%。說明阿帕替尼對于二線以上進展的SCLC存在一定臨床療效，實驗結果基本與洪衛(wèi)的結果一致。

臨床特征方面，本文先通過Kaplan-Meier法進行單因素分析，再將有統(tǒng)計學意義的變量進行多因素Cox比例風險分析，可以有效將無統(tǒng)計學意義的因素規(guī)避。結果顯示低鈉血癥、高血壓的P值均小于0.05，是PFS和OS的獨立影響因素。分期(P=0.032)是OS的獨立影響因素。低鈉血癥主要見于肺癌中的SCLC，占肺癌總數的25%，臨床表現(xiàn)為頭暈、震顫、煩躁等神經系統(tǒng)癥狀[27]。SCLC伴低鈉血癥患者多分期較晚，且低鈉血癥較嚴重，嚴重影響患者生存時間。95%以上的低鈉血癥是由于抗利尿激素異常分泌綜合征引起，所以臨床上無低鈉血癥的患者，臨床癥狀輕，體力狀態(tài)尚可，口服阿帕替尼后副反應較輕，從這30例小細胞肺癌的患者觀察有低鈉血癥是疾病預后的危險因素[28]。高血壓為口服阿帕替尼2周左右常見的不良反應，已知阿帕替尼在胃癌的Ⅱ、Ⅲ期臨床實驗中，高血壓發(fā)生率達到36.3%，其中3級高血壓占比達到5.3%，無4級高血壓。此次研究顯示30例SCLC中3例Ⅲ級高血壓，高血壓發(fā)生率56.6%，較胃癌統(tǒng)計數據偏高。2018年最新研究數據顯示阿帕替尼相關性高血壓可能是預測阿帕替尼療效的因素之一[29]。其主要原因為血管內皮細胞分泌血管舒張劑一氧化氮和血小板分泌前列環(huán)素下降、小血管及毛細血管稀疏、血管僵硬、內皮素功能紊亂、腎臟鈉離子排泄異常[30-31]。次要原因為晚期腫瘤患者承擔的心理壓力較大，導致交感神經活性亢進，血漿兒茶酚胺濃度升高及小動脈收縮。此次臨床試驗顯示高血壓在多因素Cox比例風險模型中HR為0.279和0.128，說明高血壓是PFS和OS的療效預測因素。此外研究還顯示30例入組患者中Ⅳ期是Ⅲ期發(fā)生疾病進展風險的3.693倍，死亡風險的4.915倍。主要考慮阿帕替尼抑制腫瘤新生血管，對已形成的腫瘤血管無顯著逆轉作用，此次收集的病例中Ⅳ期患者占比2/3，均存在不同程度的遠處轉移，分期較高的患者瘤負荷大，體質狀況差，所以分期是PFS和OS的獨立影響因素。其他文獻報道阿帕替尼療效預測的標記還有蛋白尿、手足綜合征[32]。但此次研究結果未發(fā)現(xiàn)。后期仍需要擴大樣本量進行多因素分析，觀察能否得到更多有效的預測指標。

圖6 典型病例胸部CT變化；注：A和B是基線，C和D是使用阿帕替尼4周后的CT表現(xiàn)

不良反應方面，本文顯示30例SCLC中主要的不良反應為高血壓、蛋白尿、血小板減少、白細胞減少、疲勞、手足綜合征。經過2個療程評估有12例出現(xiàn)Ⅲ級不良反應，其中3例為血小板減少合并白細胞減少，2例為單純血小板減少，3例為單純白細胞減少，3例為3級高血壓，1例為3級蛋白尿。以上12例患者均因無法耐受阿帕替尼的不良反應減量至250 mg/d。

綜上所述，單藥低劑量阿帕替尼治療二線以上化療失敗的SCLC療效值得期待，不良反應可耐受。同時阿帕替尼治療二線以上進展期SCLC的優(yōu)勢人群為分期Ⅲ期、未存在低鈉血癥的患者，同時服藥后不良反應出現(xiàn)高血壓可作為療效預測指標。